NEJM：同样感染幽门螺杆菌，为何有人更易得胃癌？这个影响因素一直被低估了

 

胃癌是全球第5大常见癌症和第4大癌症相关死亡原因。幽门螺杆菌是胃癌最重要的、可控的危险因素，被世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）列为1类致癌物（确定会对人体致癌）。癌症易感基因中的种系致病变异也是胃癌监测和预防的重要因素。

一项随机对照试验表明，根除幽门螺杆菌可以降低胃癌的发病率，甚至对有一级胃癌家族史的人也有效果。然而，由于家族史通常涉及共同的遗传和环境因素，因此尚不清楚根除幽门螺杆菌是否主要在遗传易感人群中有效，还是无论遗传状况如何都有效。由于基因-环境相互作用与疾病风险过高相关，因此评估致病变异携带者状况和幽门螺杆菌感染状况可能对风险分层至关重要。

近期发表于NEJM的一项研究结果显示，9种癌症易感基因（APC、ATM、BRCA1、BRCA2、CDH1、MLH1、MSH2、MSH6和PALB2）中的种系变异对胃癌风险有着很大影响。同时研究结果表明，在已知携带同源重组基因致病性变异的人群中，评估和根除幽门螺杆菌感染可能尤为重要。

研究者在分析中纳入了来自两个独立研究队列（日本生物样本库[BioBank Japan，BBJ]和爱知癌症中心医院流行病学研究项目[HERPACC]）的人员。基于BBJ的10426例胃癌患者和38153例对照患者的样本，研究者评估了27种癌症易感基因的种系致病变异与胃癌风险之间的关系。此外，研究者还评估了致病变异和幽门螺杆菌感染状况对胃癌风险的综合影响，并计算了HERPACC中1433例胃癌患者和5997例对照患者的累积风险。

登记入组时，BBJ和HERPACC中，胃癌患者中位年龄分别为69岁和62岁，对照组中位年龄分别为64岁和55岁。此外，BBJ和HERPACC中，肠癌患者的比例分别为61.2%和49.3%。

　　结果显示：

▲ 在BBJ中，9种癌症易感基因（APC、ATM、BRCA1、BRCA2、CDH1、MLH1、MSH2、MSH6和PALB2）的种系致病变异与胃癌风险相关（所有9种基因均P10-3）。诊断时，致病变异携带者比例随着年龄的增长而下降。这些基因中，致病变异携带者的中位年龄比非携带者年轻10岁以上。

▲ 在HERPACC中，研究者在36例胃癌患者（2.5%；36/1423）和72例对照组（1.2%；72/5990）的9种胃癌风险基因中鉴定出74种不同的致病变异。胃癌患者中致病变异携带者的患病率在HERPACC和BBJ中相似（HERPACC，2.5%；BBJ，2.7%），88.9%的携带者和86.4%的非携带者有幽门螺杆菌感染的证据。无论癌症亚型如何，幽门螺杆菌感染都与胃癌风险相关（肠型和弥漫型均P

▲ 然后，研究者评估了有或没有致病变异以及有或没有幽门螺杆菌感染的人患胃癌的风险，发现，幽门螺杆菌感染与致病变异对胃癌的发生风险存在显著的加性相互作用（相互作用导致的相对额外风险，16.01；95% CI，2.22~29.81；P=0.02）。与仅具有任何一种因素的受试者相比，同时具有致病变异和幽门螺杆菌感染的受试者具有更高的疾病风险。

▲ 9种胃癌易感基因中，有4种编码同源重组蛋白基因：ATM、BRCA1、BRCA2、PALB2。由于胃癌的发生与幽门螺杆菌感染引起的基因组不稳定有关，研究者进行了相同的关联测试，但将其限制在4个同源重组基因的变异中，并再次观察到显著的关联。同源重组基因的种系致病变异与幽门螺杆菌感染之间的相互作用对胃癌风险的影响，远大于这些变异与其他环境因素（吸烟、饮酒、肥胖和钠摄入量）之间相互作用的影响。此外，这种相互作用是独立于其他环境因素的。相反，研究者指出，没有观察到错配修复基因变异与幽门螺杆菌感染风险之间的相互作用。

　　▲ 由于携带者数量的原因（没有APC患者和CDH1患者），研究者指出，无法评估APC或CDH1变异与幽门螺杆菌感染的相互作用。

▲ 各组患者85岁前胃癌的累积风险见下图。

　　● 感染幽门螺杆菌者，在85岁时，胃癌风险高于未感染者。

　　● 未感染幽门螺杆菌者，在85岁时的胃癌累积风险小于5%（无论携带者状况如何）。

● 相比之下，85岁时，在幽门螺杆菌感染人群中，同源重组基因致病变异携带者的胃癌累积风险高于非幽门螺杆菌携带者（45.5%[95% CI，20.7~62.6] vs. 14.4%[95% CI，12.2~16.6]）。

▲根据种系致病变异携带者状态和幽门螺杆菌感染状态，85岁前胃癌的累积风险（图片来源：参考资料[1]）

总的来说，研究者通过对具有不同临床和人口统计学特征的患者进行大规模评估，确定了9种胃癌易感基因。同时具有致病变异和幽门螺杆菌感染的受试者具有更高的胃癌风险。

同期社论文章指出，在本项研究中，研究者提供了令人信服的证据，表明9种癌症易感基因中的种系变异对胃癌风险有着很大影响。特别是，研究者发现，参与同源重组DNA修复途径的基因致病变异在胃癌患者中比在普通人群中更为常见，这些变异与幽门螺杆菌“协同”，强烈提高了胃癌的风险。在该研究中，同时携带同源重组基因致病变异和幽门螺杆菌感染的人患胃癌的风险为45.5%，在感染的非携带者中风险为14.4%。这些发现表明，遗传对胃癌风险的影响比既往认为的更重要，并表明幽门螺杆菌诱导的DNA损伤，若修复错误或根本没有修复，会是胃癌发生的主要驱动因素。