膀胱中的倒置病变

膀胱中的倒置病变一直是泌尿病理学中一些困难的根源。两种常见的是 von Brunn 巢和囊性膀胱炎/腺性膀胱炎，它们被认为是尿路上皮的正常变体。除了它们之外，许多其他罕见的具有倒置生长模式的尿路上皮病变也发生在膀胱中。其中一些只是反应性条件，就像假癌性增生一样。有些是良性肿瘤，即内翻性乳头状瘤。而其他的则是恶性肿瘤，包括低度恶性潜能倒置乳头状尿路上皮肿瘤 (PUNLMP)、非浸润性倒置乳头状尿路上皮癌（低级别和高级别）和浸润性尿路上皮癌（倒置、嵌套和大嵌套变体）。由于上述所有倒置病变的重叠形态特征，即使在高级别浸润癌和假癌性增生之间只是一种反应性病变，外科病理学家识别和熟悉这些倒置病变非常重要在膀胱中。在这篇文章中，我们回顾了这些膀胱内翻性病变的频谱。重点关注这些病变的组织发生、形态学、鉴别诊断，以及非浸润性内翻性肿瘤的病理分级，如内翻性乳头状瘤、内翻性PUNLMP、非浸润性内翻性乳头状尿路上皮癌低级别、非浸润性内翻性乳头状尿路上皮癌为高级别。即使在高级别浸润性癌和假癌性增生只是一种反应性病变之间，外科病理学家识别和熟悉这些膀胱内翻性病变也非常重要。

尿路上皮肿瘤样病变和/或肿瘤性病变，尤其是后者，除了在多个部位同时发生外，还有另一个显着特征，即生长方式的多样性。这些病变可表现为乳头状（外生）以及扁平和倒置（内生）生长模式。大多数尿路上皮肿瘤的临床病例表现为乳头状生长，约占尿路上皮肿瘤的 85% (1 ) ，而少数病例表现为扁平或倒置生长模式。

尿路上皮乳头状肿瘤，尤其是非浸润性尿路上皮乳头状肿瘤在临床上发生率高，目前研究较多。2004年，世界卫生组织和国际泌尿病理学会（WHO/ISUP）对这些乳头状尿路上皮肿瘤进行了详细的组织学分类如下：良性乳头状瘤、低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤（PUNLMP）、非浸润性乳头状尿路上皮癌（低级别或高级别）和浸润性尿路上皮癌（2). 该分级系统具有直观、重现性和可操作性强等优点，有助于规范无创性尿路上皮乳头状肿瘤的病理诊断。它不仅为临床医生提供了治疗的基础，也为患者提供了正确治愈的机会。

与乳头状尿路上皮相比，具有扁平和倒置生长模式的尿路上皮肿瘤相对罕见。因此，在世界范围内，关于这两种类型的尿路上皮肿瘤的研究很少，特别是在具有倒置生长模式的肿瘤上。大多数病理学家认为，扁平肿瘤和外生性肿瘤在细胞形态上有很强的相似性 (3 - 10)。1998 年，ISUP 共识首次描述并提出了扁平肿瘤的分类 (11 , 12 )。2004 年，WHO/ISUP 提出了扁平肿瘤的粗略分级系统，并指出了它们与外生性肿瘤的形态相似性（2). 至于具有倒置生长模式的病变，尽管 ISUP 共识在 1998 年定义了倒置乳头状瘤，但其组织学分级仍未得到解决 (11 , 12)。尽管意识到这个问题，WHO/ISUP 在 2004 年提出的分级系统未能对具有倒置生长模式的尿路上皮肿瘤进行任何组织学分类 (2 )。该分级系统仅提及内翻性乳头状瘤，并表明在异常位置发现其内翻性生长模式可能与浸润性癌相混淆 ( 2 ) (表格1). 此外，浸润性尿路上皮癌的某些亚型，如尿路上皮癌的嵌套型和大嵌套型，给病理学家诊断具有倒置结构的肿瘤带来了巨大的挑战和困难( 13-18)。

表格1

2004 年 WHO/ISUP 尿路上皮肿瘤分类 ( 2 )

在单独的窗口中打开

WHO/ISUP、世界卫生组织和国际泌尿病理学会；PUNLMP，低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤。

除了特定的肿瘤病变外，一些发生在尿路上皮的反应性或肿瘤样病变也具有倒置生长模式，例如 von Brunn 巢 ( 17 ,19 - 21 ) ，囊性膀胱炎/腺性膀胱炎 ( 20 - 25 ) 和假癌性膀胱增生 ( 26 - 30). 在某些情况下，这些反应性病变极易与具有内生生长模式的浸润性癌混淆，这增加了诊断具有倒置结构的尿路上皮病变的难度。正确的临床指导是建立在正确的病理诊断基础上的，从而为患者提供正确的治疗方法。因此，病理医师有必要熟悉这些病变的诊断标准。本文从其临床、病理和少量免疫组化特征的角度，对具有倒置生长模式的肿瘤和肿瘤样病变进行了详细而全面的介绍（表 2).

表 2具有倒置生长模式的膀胱肿瘤/肿瘤样病变和尿路上皮肿瘤

冯布伦巢

Von Brunn巢多见于正常尿路上皮粘膜，认为是正常尿路上皮内陷于固有层所致。据报道，89%的正常膀胱黏膜可见von Brunn巢（17、19）。在显微镜下仔细检查病理切片可能会发现这些巢状结构可以与尿路上皮的表面相连。这种连接有时可能会丢失，巢将以孤立的方式分布在固有层周围，这可能会导致不同部分的假象。

尽管von Brunn巢很常见并且为病理学家所熟知，但在常规病理实践中并未给予足够的重视。总体而言，von Brunn巢形状规则，边缘光滑，位于固有层浅层，病变深度相对一致，无核异型性( 17, 19 - 21 )。但有时在以下两种情况下，这些病变在形态上容易与浸润性尿路上皮癌的巢状变异相混淆：首先，如果 von Brunn 巢增生明显或丰富，可以形成显着的实性细胞结节（图 1A); 其次，如果von Brunn巢位于固有层的深层并且具有不规则的细胞基底层。另外，显着的增生在膀胱镜下可能呈瘤样表现，给病理诊断带来一定的困难。因此，熟悉von Brunn巢的组织学特征，有助于von Brunn巢的鉴别以及von Brunn巢与浸润性尿路上皮癌巢状变异的鉴别诊断。浸润性尿路上皮癌的嵌套变体可以被看似平淡的形态学外观所掩盖。但实际上，它是一种高度浸润性癌，具有高度恶性潜能。因此，正确区分这些实体具有重要的临床意义。增生性 von Brunn 巢在生长过程中往往具有一致的深度，并且平行于上皮表面。这些病灶均匀分布于固有层，形状规则，边缘光滑，大小不等（17、19-21 ）。_ __ 有时可以看到相对较大的细胞巢。von Brunn 巢中的细胞通常缺乏核异型性 ( 17 , 19-21 )。一些细胞巢中心的尿路上皮可能衬有囊性或腺样腔隙，类似于囊性膀胱炎和腺性膀胱炎的结构。图 1A) ( 17 , 19 - 21). 通常 von Brunn 巢由具有规则间隙的疏松结缔组织组成。大多数 von Brunn 巢的病例显示出对称的生长模式，没有固有层和肌肉侵入。然而，在无法看到固有层结构的小活检标本的情况下，基于是否存在浸润甚至固有层浸润的鉴别诊断可能会失败（17，19). 相比之下，细胞巢周围的毛细血管网络和类似于正常粘膜的相邻基质可以为 von Brunn 巢和浸润性尿路上皮癌的嵌套变体之间的区分提供一些线索。一般来说，恶性肿瘤的诊断有以下证据支持：病灶深部出现细胞异型；以及伴随的侵入性生长模式。目前的研究结果表明，免疫组织化学染色（包括 MIB-I、CK20、p27 和 p53 蛋白染色）的应用在区分 von Brunn 巢和浸润性尿路上皮癌巢状变异体之间没有显着价值 (22 ) .

图1

Von Brunn 巢和膀胱炎 cystica。(A) Von Brunn巢增生并形成显着的实性细胞结节，部分巢中央有囊性或腺样陷窝(HE, ×40)；(B) 与尿路上皮表面相连的囊性膀胱炎(HE, ×40)；(C、D)囊性膀胱炎，边缘光滑，位于固有层浅层，病变深度相对一致，与von Brunn巢同时发生，衬于真尿路上皮(C: HE, ×40; D : HE, ×100).

需要强调的是，所有发生在正常尿路上皮的病变，包括反应性增生、不典型增生和原位癌，都可能累及 von Brunn 巢。有时，von Brunn 巢中可能会出现核异型。这种不典型增生一般认为是反应性不典型增生，除非同时伴有不典型增生和原位癌。

膀胱炎和腺性膀胱炎

囊性膀胱炎是一组尿路上皮疾病，其特征是在 von Brunn 巢的中心出现囊性腔，并在真正的尿路上皮内衬扩张的囊性腔 ( 31)。腺性膀胱炎是描述腺体上皮的术语，粘膜细胞排列在囊腔内，大多数情况下为立方体或柱状上皮( 20-25)。与 von Brunn 巢一样，囊性膀胱炎和腺性膀胱炎通常发生在正常的尿路上皮粘膜上。尸检病例中 60% 的正常膀胱粘膜可观察到膀胱炎和腺炎 ( 32). 囊性膀胱炎和腺性膀胱炎通常与von Brunn巢同时发生，均被视为一种反应性病变。研究表明，这些病变不会导致膀胱癌的危险因素，并且膀胱中这种病变的出现与膀胱癌的发生之间没有关系 (31)。考虑到患者性别，囊性膀胱炎和腺性膀胱炎在流行病学方面没有显着差异 ( 20 - 25 )。它们主要见于成人，但也可发生于儿童。偶尔，腺性膀胱炎可能伴有肠化生，粘液柱状上皮和杯状细胞可见（32). 此外，当免疫表型与肠型粘液上皮（CK20+、CDX2+）相似时，可诊断为肠型腺性膀胱炎。但Paneth细胞很少见（32）。在肠化生是全部或主要表现的腺性膀胱炎病例中，术语“肠化生”通常用于替代“肠型腺性膀胱炎”的诊断 (32)。

在大多数情况下，膀胱炎和腺性膀胱炎的病理诊断相对容易。然而，在那些具有显着增生的病例中，有必要将它们与伴有腺样结构的浸润性癌相鉴别，其中包括伴有腺体分化的浸润性尿路上皮癌，浸润性癌的微囊变体和浸润性腺癌（ 10, 31 , 32 ）。上述鉴别 von Brunn 巢和浸润癌的特征在这些病例中仍然适用（图1) ( 31). 此外，间质形态有时有助于区分反应性病变和浸润性癌，例如，促纤维增生反应的发生支持浸润性癌的存在 (31)。此外，肠型腺性膀胱炎的腺体结构有粘液溢出的病例应引起高度重视，应与粘液腺癌相鉴别。虽然这些病例的鉴别诊断很困难，但清楚地了解细胞形态的变异、粘液湖中游离漂浮的上皮巢的缺乏以及固有肌层受累的缺乏是有帮助的。

研究表明，与伴有/不伴有腺性膀胱炎的肠化生相关的尿路上皮病变中存在显着的端粒缩短 ( 24)，这增加了肠化生是腺癌癌前病变的可能性。然而，大多数长期研究、临床和病理学研究发现，伴有肠化生的尿路上皮病变未能最终增加癌的发生 (22 )。因此，需要进一步的研究来发现尿路上皮病变与肠化生和癌之间的关联。

假癌性增生

假癌性增生是一种罕见的膀胱粘膜上皮反应性增生，常见于放疗和化疗后，也可能是出血/刺激的结果 (10 , 26-32)。在膀胱内或周围接受过放疗或化疗的患者通常会在接下来的 0-7 年内出现血尿（平均时间：2 年）( 27). 假癌性增生也可能通过组织学结构和细胞形态的异常变化模仿浸润性癌。假癌性病变总是由具有侵袭性外观的不规则细胞巢组成。偶尔，它们与鳞状化生同步。它们的细胞核具有轻度到中度的多形态，通常不显示有丝分裂图，尽管可能可以看到一些活跃的有丝分裂图（>8-10 高倍视野）（27). 当观察清楚时，假癌性病变通常局限于粘膜。此外，还可以根据其他症状获得一些诊断线索，包括溃疡、炎症、出血、血管充血、纤维蛋白沉积和水肿。以下指征也可以帮助病理学家排除浸润性癌：明确的临床治疗史（27），浸润性细胞巢围绕扩张的小血管形成纤维蛋白血栓（26 ），以及尿路上皮没有原位癌转化远离病灶（32). 重要的是要记住，放疗和化疗是癌症的危险因素，尤其是环磷酰胺治疗 (32 - 37 )。因此，如果诊断有疑问，应进行仔细的组织学检查以排除治疗后癌的发生。此外，对有膀胱癌病史的患者进行评估时应谨慎。

在没有放疗或化疗史的患者中偶尔会观察到假癌性增生 ( 29 , 30)。诱发因素包括出血或刺激的原因，例如慢性导管插入术 (29 , 30)。在这些病例中，病理形态可显示类似于放疗或化疗后的增生，并可根据周围炎症、水肿、出血、血管扩张、纤维蛋白渗出和含铁血黄素沉积的存在作出明确诊断。有趣的是，这种情况下的增殖细胞通常倾向于具有嗜酸性细胞质（29、30),易误诊为浸润性尿路上皮癌的异常或鳞状化生。然而，仔细观察发现病变不涉及固有肌层，并且尽管具有侵入性外观，但没有明显的细胞核异型性。上述特征是否为癌前病变尚不清楚，尚需进一步研究。然而，由于这种疾病的罕见性，可能永远无法获得明确的答案。

倒置乳头状瘤

膀胱内翻性乳头状瘤（IPB）是一种罕见的膀胱良性肿瘤。其发病率占所有尿路上皮肿瘤的 1.4% 至 2.2% (9 , 38 )。“倒性乳头状瘤”一词最早由 Potts等人在研究中引入。1963年（39岁）。IPB 最常见于 60-70 岁的老年人，尤其是男性（男性与女性的发病率之比为 7.3:1）(10 )。目前IPB的病因尚不清楚，但有人提出IPB与吸烟、膀胱慢性感染、von Brunn巢增生、尿路梗阻有关( 9 , 38 , 40 - 42 )). IPB 可能发生在泌尿道的任何部位，但主要存在于膀胱中。临床上，IPB患者的症状与膀胱移行细胞癌相似，表现为间歇性、无痛性肉眼血尿，部分病例伴有尿路上皮刺激症状。患有大肿瘤的 IPB 患者可能会出现排尿困难（9 , 38 , 41 , 42). 偶尔，无症状的 IPB 可能在体检时被发现。虽然IPB可以发生在膀胱的任何部位，但主要发生在膀胱颈、三角区和侧壁。但很少见于膀胱顶部。膀胱镜下IPB主要表现为有蒂（如乳头状、息肉状、海藻样）或无蒂的肿块，表面较明显光滑。在大多数情况下，肿块的直径小于 3 厘米，但有时会更大，直径可达 8 厘米。一般来说，肿瘤是单一病变，但有些病例可能是多发病变 (1.3–4.4%) 。

在显微镜下，IPB 的表面衬有一层正常或薄的尿路上皮。肿瘤从上皮粘膜内生生长到固有层，形成大小不一的上皮巢。一些细胞巢相互连接形成小梁型（图 2A), 周围基底细胞呈柱状和栅栏状排列, 垂直于基底层 (图 2B). 通常观察到与基底细胞紧密相连的基底层厚度增加。巢中心的细胞通常以其细纺锤形外观和蛇行结构为特征，与基底层平行排列（图 2B). 有丝分裂图很少见。_ 巢中央形成微囊性或腺样结构。最内层细胞的形态类似于尿路上皮的典型表面“伞状”细胞（图 2C). 在病理上，IPB 可分为三种亚型：小梁亚型、腺样体亚型和混合型 ( 46)。小梁型是 IPB 的经典类型，被认为起源于基底细胞。小梁结构较薄，厚度一致，在基底部排列规则，起源于同一深度。此外，小梁结构内的间质主要是疏松结缔组织（图 2D), 尽管在某些情况下可能会发生纤维化。在某些情况下，病变表面的上皮细胞伴有外生性生长（47、48）。很少观察到局灶性鳞状化生或神经内分泌分化的存在。在密切观察下几乎不存在明显的肿瘤细胞核细胞学异型性 ( 48 )。

图 2

倒置乳头状瘤。(A) 非增生和非非典型肿瘤细胞内生生长至固有层并形成不同大小的上皮巢和小梁，表面为薄的正常尿路上皮层（HE，×40）；(B) 内翻性乳头状瘤，周边呈栅栏状，中央与基底层平行（HE，×200）；(C) 在巢的中心，微囊结构形成衬里，具有典型的尿路上皮表面“伞状”细胞(HE, ×100)；(D) 小梁结构内的间质主要为疏松结缔组织(HE, ×100)。

IPB 的腺体亚型具有与腺性膀胱炎/囊性膀胱炎重叠的形态特征。并且据信 IPB 的腺体亚型起源于腺性膀胱炎/囊肿的延伸 ( 10 , 49)。显微镜观察表明，IPB 的腺体亚型由具有内衬尿路上皮的假腺体空间或含有杯状细胞的真腺体空间的巢组成。部分病例肿瘤细胞胞质呈空泡状或泡沫状，易误诊为尿路上皮癌。

至于 IPB 的病理诊断，Amin等人。提出了九个严格的诊断标准（6）：（I）倒置生长方式；(II) 内衬成熟尿路上皮的光滑表面；(III) 均匀的上皮形态；(IV)排列一致的肿瘤细胞；(V) 没有或很少有丝分裂象；(VI) 可能存在微囊形成；(VII) 可能存在非角化鳞状化生；(VIII) 无外生成分；(IX) 非侵入性。事实上，IPB如果在临床上严格按照上述标准诊断，是一个良性过程，复发率为1%，二次完全切除即可治愈，就像von Brunn巢一样(47 , 50). 对于IPB的治疗，推荐经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），它需要切除固有层或浅表固有肌层浸润，对于较大的肿瘤可能需要部分切除膀胱。

无创性倒置性尿路上皮肿瘤

根据2004年WHO/ISUP定义，内翻性乳头状瘤具有良性生物学行为和过程，完全手术切除后几乎无复发、扩展或转移。此外，切除后无需进一步治疗，甚至膀胱内灌注 ( 47, 50-53 )。然而，近年来对 IPB 的良性生物学行为提出了许多质疑（44、48、54、55). 越来越多的病理学家在这种情况的病理诊断过程中面临着困惑。例如，有些病例在低倍镜下与IPB结构极其相似，但有相对较大的索状细胞和大小不一、形态不规则的肿瘤细胞巢。此外，这些肿瘤细胞的细胞核表现出一定程度的异型性，并且可能存在核分裂象的向上运动。在这些情况下甚至可能形成固体结构，并且在一些细胞巢的中心可以观察到纤维血管核心。另一方面，泌尿外科医生也发现，经病理诊断的 IPB 病例中有 3-5% 具有恶性肿瘤的特征，易于复发、扩展和转移（51, 52). 这种现象很难用良性肿瘤来彻底解释。因此，不断有报道表明IPB可能具有恶性潜能，并与尿路上皮癌有一定程度的相关性。IPB因其恶性程度高、多发和复发而引起人们的关注。如上所述，如果根据严格的定义和标准获得病理诊断，IPBs 是一个模仿 von Brunn 巢的良性过程，复发率为 1%，可以通过完全二次切除来治愈。将IPB视为具有低度恶性潜能或恶性生物学行为且复发率高达5%的主要原因是诊断标准不准确以及对倒置生长结构的尿路上皮肿瘤认识不足。

自 1998 年 WHO/ISUP 共识以来，专家们已经认识到内翻性肿瘤是泌尿系统疾病病理诊断的持续挑战( 11-12)。不幸的是，2004 年 WHO/ISUP 分级系统没有对非侵入性、倒置和发育不良的尿路上皮肿瘤提供解释 ( 2 )。由于缺乏指导，此类肿瘤的诊断尚不明确。例如，非浸润性内翻性非良性肿瘤已被命名为“非典型性内翻性乳头状瘤”、“低度恶性潜能的交界性内翻性尿路上皮肿瘤”、“发育不良的非浸润性内翻性尿路上皮癌”和“非浸润性内翻性尿路上皮癌”，或其他名称姓名. 由于缺乏病理诊断的标准化术语，临床医生往往一头雾水，从而导致治疗相对不一致。这在一些患者如何接受膀胱内滴注，而另一些则没有。因此，诊断和治疗这类组织结构和细胞形态存在一定程度异型性的非浸润性尿路上皮肿瘤成为临床医生和病理学家面临的难题。

2012年，国际泌尿外科疾病咨询会（ICUD）的专家得出结论，建立内翻性尿路上皮肿瘤的组织学分级系统迫在眉睫和必要（5 , 57). 特别是，当前的分级系统不适用于倒置结构的案件。此外，ICUD 指出，由于缺乏对倒置尿路上皮肿瘤的认识和指导，导致一些肿瘤，尤其是倒置 PUNLMP 的肿瘤在文献和报告中被赋予不同的名称。因此，ICUD建议WHO/ISUP系统建立一个分级标准，并应用该标准对内翻性病变进行分级，包括内翻性乳头状瘤、内翻性PUNLMP、低级别内翻性尿路上皮癌和高级别内翻性尿路上皮癌（表3) ( 5 , 57). 这使得目前扁平和外生性乳头状瘤的组织学分类适用于内翻性病变。尽管部分数据表明将 WHO/ISUP 提出的组织学分级系统应用于内生病变尤其是 PUNLMP 是可行和有效的，但 ICUD 认为与临床医生进行全面沟通仍然很重要，因为数据收集这些种类的肿瘤才刚刚开始。临床医生应该意识到这种诊断的前瞻性意义有限。然而，标准化诊断标准和术语的应用将有助于更好地理解和进一步深入研究肿瘤。在日常临床实践中，常观察到外生性和内生性肿瘤混合生长的肿瘤病例。

表32014 年 ICUD 倒性生长方式尿路上皮肿瘤分类

*，PUNLMP，低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤。

2014年，ICUD专家提出了上述分类。但是这些建议，可以在表3，只考虑非典型细胞形态。然而，常规临床工作表明，一些其他特征在外生性或扁平性尿路上皮肿瘤的分级中具有与细胞异型性相同的意义，例如内生性小梁结构的规则性和均匀性，细胞层的厚度，中央“伞”的存在”细胞、有丝分裂像的存在、具有有丝分裂像外观的层以及病理有丝分裂像的存在。因此我们建议在对内翻性肿瘤进行分级时考虑这些特征（表 4). 小梁结构内的以下情况表明发生了非浸润性尿路上皮癌： 存在不规则和/或不一致的小梁结构；细胞层显着增加；没有中央“伞状”细胞；以及有丝分裂象或有丝分裂象从外层向中心移动的存在，尤其是病理性有丝分裂象的存在。此外，肿瘤中外生性乳头状结构的出现对于内翻性肿瘤的评价和分类具有重要价值。一般情况下，内翻性乳头状瘤中很少见外生性乳头状尿路上皮，而无创性倒置低度恶性潜能或恶性肿瘤中常见一些外生性乳头状尿路上皮。此外，膀胱镜检查也可能显示以下指标：但非浸润性倒置性尿路上皮癌的典型特征是多发肿块，基底较宽，外观呈菜花状，表面参差不齐。

表 4非侵入性和倒置性乳头状尿路上皮肿瘤的组织学分级

图 3

与外生性类似，倒置 PUNLMP 由大而轻度不规则的小梁组成，厚度增加，存在中央“伞状”细胞，轻度异型和尿路上皮内罕见的有丝分裂，保留极性。PUNLMP，低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤（HE，×40）。

图 4倒置乳头状尿路上皮癌，非浸润性，低级别。(A) 肿瘤显示大小不一的大而中等不规则小梁、一定程度的细胞结构和极性缺失 (HE, ×40)；(B) 轻度至中度细胞学异型性明显 (HE, ×100)。

图 5

内翻性乳头状尿路上皮癌，高级别。肿瘤显示大而严重的不规则小梁，大小不一致，一定程度的细胞结构，甚至更多的极性丢失，严重的细胞学异型性（HE，×40）。

倒置性乳头状瘤和非浸润性尿路上皮癌具有膀胱倒置生长模式可能难以在组织学上区分，尤其是在膀胱镜活检中。肿瘤组织因变形而体积小、结构模糊、细胞形态不清晰。因此，病理学家希望通过使用免疫组织化学染色和分子遗传学检查等其他特征在分级和确认过程中提供一些帮助。CK20和Ki67是尿路上皮细胞分化增殖的指标，反映了倒生长型肿瘤分化增殖的变化。CK20在正常尿路上皮细胞中的表达仅限于表层帽细胞，但在异常增殖中未观察到，当它的表达可以在整个细胞层中看到时。一些研究表明，CK20 染色对于区分 IPB 和具有倒置生长模式的非浸润性尿路上皮癌具有重要意义。51). 具有倒置生长模式的尿路上皮癌在整个层中对 CK20 染色呈阳性这一事实有助于其病理诊断。然而，越来越多的报告表明，需要进一步研究 CK20 在区分 IPB 和具有倒置生长模式的非浸润性尿路上皮癌中的价值（52). 此外，Ki-67抗原是反映细胞增殖活性的可靠指标。一般真性内翻性乳头状瘤细胞活性很低，Ki67指数通常低于1%，仅在上皮基底层可见阳性细胞。随着组织学病变程度的增加，Ki67指数逐渐升高，阳性细胞逐渐向中心延伸。这一特征对于正确评估肿瘤的组织学分级具有重要意义（7 , 51 , 52 , 62). 此外，一些作者认为，p53 在鉴别具有低度恶性潜能的内翻性乳头状瘤和内翻性尿路上皮癌方面基本上没有作用 (51)。p53在某些内翻性乳头状瘤中表达的意义有待进一步研究。UroVysion FISH 最初用于尿液细胞学检查，作为对血尿患者膀胱癌的初步诊断以及对先前诊断为膀胱癌的患者手术后复发的检测的辅助手段 (63). 它旨在通过标记单个细胞中的 3、7、17 和 9p21 染色体并观察 3、7、17 的扩增和 9p21 的缺失来检测细胞的良性或恶性特征。一些研究发现，79% 的倒置尿路上皮癌病例显示 3、7、17 和 9p21 染色体异常 (51 , 62)。相反，只有少数倒置性乳头状瘤病例出现单条染色体异常。这表明 UroVysion FISH 在区分内翻性乳头状瘤和具有倒置生长模式的非浸润性尿路上皮肿瘤方面可能有价值。但由于报道数量有限，还需进一步研究。

内翻性尿路上皮癌

倒置尿路上皮癌是一种罕见的亚型，首先由 Amin等人描述。（6）。随后也有相应的内翻性尿路上皮癌的报道，但至今报道不足40例（7 , 8 , 51 , 64 - 66). 报道的病例多为非浸润性倒置型，少数为浸润性倒置性尿路上皮癌。对于非浸润性肿瘤，需与内翻性乳头状瘤相鉴别。如前所述，随着识别和熟悉每种类型的区别特征，难度可能会降低。然而，确定倒置尿路上皮癌的侵袭性特征仍然是一个挑战。即使对于外生性和扁平性尿路上皮肿瘤，这些肿瘤组织的基底部分也具有向固有层推进的生长模式（2)，因此，很难区分单一的推进式增长模式和扩张式渗透。此外，鉴别诊断变得更加困难，因为倒置尿路上皮癌也表现出固有层内生性生长。因此，确定尿路上皮癌是否伴有浸润性扩张浸润是不现实的。

理论上，尿路上皮基底膜的光滑度和/或完整性是决定肿瘤是否具有侵袭性的关键因素。细胞巢不规则，基底膜破损或缺失时应考虑肿瘤浸润。不幸的是，这种微分方法难以执行且缺乏可重复性，因此降低了实用价值。因此，我们建议将浸润性尿路上皮乳头状瘤的标准应用于内翻性尿路上皮癌的诊断。微巢状、簇状或单个/条状肿瘤细胞表明浸润处于早期阶段（图 6). 其他组织学标准也有助于侵袭性固有层的诊断，包括促纤维化结缔组织的基质反应、收缩间隙中肿瘤细胞的存在以及肿瘤细胞异常分化的存在。侵袭性病变的明确诊断也可以从其他证据中获得，例如固有层中的显着炎症反应。还应注意没有基质反应的微创病变。这导致通过简单的 HE 形态识别侵入性病变的难度更大。在这种情况下，免疫组织化学细胞角蛋白染色将有助于鉴别诊断。具有倒置生长模式的临床浸润性尿路上皮癌的特点是具有高度侵袭性的生物学行为，易复发，常进展转移。因此，手术后应进行治疗和护理。具有微巢状、簇状或单个细胞浸润的倒置尿路上皮癌 (HE, ×100)。

浸润性尿路上皮癌的嵌套变体

尿路上皮癌的嵌套变异体是尿路上皮癌的变异体之一，最早由 Stern ( 67 )报道，并于 2004 年加入 WHO 分类 ( 2 )。迄今为止报告的病例不到 50 例 ( 5)。流行病学和发病年龄与典型的尿路上皮癌相似，男性多于女性 (5 , 67 )。临床上，尿路上皮癌的巢状变异是浸润性肿瘤，70% 的患者在诊断后 4-40 个月内死亡 ( 5)。但它的特点是一种不寻常的、温和的形态，类似于一些良性膀胱病变，甚至是 von Brunn 巢（图 7A). 因此，在形态学上，尿路上皮癌的嵌套变体通常被描述为“假良性”肿瘤 ( 5 , 13-15 ,67 )。肿瘤深部常见以下特征：管腔存在，核小或不明显，无核异型，局灶性明确的间变细胞一致存在，表现为核增大和染色质增厚。以下特征有助于恶性病变的诊断：病变深部的细胞间变性和侵袭性越来越强，通常侵犯肌层（图 7B) ( 5 , 13 - 15 , 67)。应进行鉴别诊断，将其与花色 von Brunn 巢、囊性膀胱炎和腺性膀胱炎、内翻性乳头状瘤、肾源性化生、类癌和副神经节瘤相鉴别。深部浸润是区分癌与良性增生最有效的诊断方法，偶尔出现细胞核异型和密集和/或不规则分布的小细胞可以支持癌的诊断（5 , 13 - 15 , 67). 典型的肾源性化生包括管状、乳头状和其他成分的混合形态，而在这种情况下，肌层的深部浸润很少见。嵌套变异可能类似于副神经节瘤，尽管后者具有明显的血管网络，并且这种现象在浸润性尿路上皮癌的嵌套变异中很少见。

图 7尿路上皮癌的嵌套变体的特点是温和的形态，模仿 von Brunn 巢 (A) 和更深的浸润 (B) (HE, ×40)。

尿路上皮癌的大嵌套变异体

与尿路上皮癌的小嵌套变体相似，尿路上皮癌的大嵌套变体是一种具有“假良性”外观的尿路上皮癌变体 ( 16)。众所周知，一些良性尿路上皮病变，如 von Brunn 巢，很容易被误诊为尿路上皮癌 (17 )。同样，熟悉大嵌套型尿路上皮癌具有重要意义，因为它通常会给临床医生一种良性尿路上皮肿瘤的错觉，但实际上确实侵犯了膀胱壁的深部组织（图 8A). 尿路上皮癌的大型嵌套变体的特点是形态适中的肿瘤细胞排列在一个大的嵌套结构中，具有广泛和扩大的浸润性生长模式，类似于疣状癌。图 8B). 与尿路上皮癌的小嵌套变体相比，大变体在肿瘤表面表现出低级别的形态转变 ( 5 )。在 Cox等人进行的系列病例报告中，23 名患者中有 17 名获得了临床随访，这 17 名患者中有 6 名表现为持续性或进展性肿瘤 (16 )。这表明肿瘤表面的低级别外观可能非常具有欺骗性。

图 8

尿路上皮癌的大型嵌套变体。尿路上皮癌的大嵌套变体始终是一种侵袭性肿瘤，具有深部固有肌层浸润 (A) (HE, ×40)，但具有较温和的形态细胞外观 (B) (HE, ×100)。

为了更好地识别这种变异，需要进行大规模和深入的队列研究，这对于理解其流行病学特征和预后特征具有重要意义。目前，某些特征可以帮助我们将尿路上皮癌的大变异与其他类似病变区分开来。首先，与浸润性尿路上皮癌的“普通品种”相比，这种变异具有更温和的形态学表现。但它没有与低级别尿路上皮癌相似的异型性。即使在反应性增生期间，其异型性通常也超过 von Brunn 巢。其次，在尿路上皮癌的小嵌套变体中，核异型的程度通常超过较大的变体。支持尿路上皮癌大嵌套变体的诊断特征包括嵌套结构在膀胱内壁上的随意和不规则分布。第三，有时这种变异可能被误认为是残余的脐尿管、中肾管或副中肾管。肿瘤组织浸润膀胱壁，尤其是更深的肌肉层，具有极其重要的意义。这是因为非侵入性内生性尿路上皮癌不会表现出对大口径固有肌层束的浸润。最后，要注意病变是否正常浸润，因为以往报道中有三分之一的临床表现可以帮助我们确认浸润的存在（有时这种变异可能被误认为是残余的脐尿管、中肾管或副中肾管。肿瘤组织浸润膀胱壁，尤其是更深的肌肉层，具有极其重要的意义。这是因为非侵入性内生性尿路上皮癌不会表现出对大口径固有肌层束的浸润。最后，要注意病变是否正常浸润，因为以往报道中有三分之一的临床表现可以帮助我们确认浸润的存在（有时这种变异可能被误认为是残余的脐尿管、中肾管或副中肾管。肿瘤组织浸润膀胱壁，尤其是更深的肌肉层，具有极其重要的意义。这是因为非侵入性内生性尿路上皮癌不会表现出对大口径固有肌层束的浸润。最后，要注意病变是否正常浸润，因为以往报道中有三分之一的临床表现可以帮助我们确认浸润的存在（这是因为非侵入性内生性尿路上皮癌不会表现出对大口径固有肌层束的浸润。最后，要注意病变是否正常浸润，因为以往报道中有三分之一的临床表现可以帮助我们确认浸润的存在（这是因为非侵入性内生性尿路上皮癌不会表现出对大口径固有肌层束的浸润。最后，要注意病变是否正常浸润，因为以往报道中有三分之一的临床表现可以帮助我们确认浸润的存在).

总之，虽然罕见，但膀胱中具有倒置生长模式或肿瘤样病变的肿瘤具有非常广泛的组织形态学范围，包括反应性/肿瘤样病变、良性肿瘤、低度恶性潜能的肿瘤、非浸润性肿瘤低级别尿路上皮癌、非浸润性倒置尿路上皮癌、高级别浸润性尿路上皮癌，以及具有内生生长模式的浸润性尿路上皮癌的其他组织学变体。不同的病变具有不同的生物学行为，因此临床上应进行相应的治疗。因此，病理学家和临床医生熟悉和了解这些病变有助于为患者提供正确的诊断和后续治疗，

Guo A, Liu A, Teng X. The pathology of urinary bladder lesions with an inverted growth pattern. Chin J Cancer Res. 2016 Feb;28(1):107-21. doi: 10.3978/j.issn.1000-9604.2016.02.01. PMID: 27041933; PMCID: PMC4779755.