挑战指南？《柳叶刀》：这种疗法大幅减少乳腺癌复发和死亡

 

早期可手术乳腺癌患者接受化疗可降低复发率和死亡率。早期乳腺癌试验者协作组（EBCTCG）的荟萃分析结果显示，相比于未接受化疗的患者，环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶，或4个周期的蒽环类药物+环磷酰胺，可使乳腺癌患者死亡率降低20%~25%。含蒽环类化疗方案中增加紫杉烷（多西他赛或紫杉醇）或是增加蒽环类累积药物剂量，乳腺癌死亡率还可进一步降低10%~15%。通过增加化疗的剂量强度，患者可获得额外的益处。上述这些荟萃分析结果表明，相比于不化疗的患者，蒽环类+紫杉烷可在患者确诊后第一个10年内，将死亡率降低约40%，无论患者年龄、肿瘤特征如何（包括肿瘤大小、等级、淋巴结受累、激素受体状态、HER2表达等）。

但最佳放疗方案并未得到确认。蒽环类药物会增加心血管疾病和急性髓性白血病长期风险，紫杉烷类药物剂量依赖性周围神经病变也是个问题。特别是接受手术或放疗的低风险乳腺癌患者（以及适时的内分泌或抗HER2治疗），采用蒽环类+紫杉烷的化疗方案面临的风险可能高于获益。

近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表一项荟萃分析，旨在更为全面的了解不同蒽环类和紫杉烷化疗方案对早期乳腺癌患者的获益和风险。结果表明，对于高复发风险且能够接受化疗的早期乳腺癌女性，蒽环类+紫杉烷类药物的治疗方案所带来的益处，优于其他单药治疗的益处。

研究人员检索了MEDLINE、Embase、科克伦图书馆和会议摘要数据，共28项研究为紫杉烷联合或不联合蒽环类的化疗方案，23项研究符合纳入标准，15项研究提供了18103位女性患者的相关数据。主要结局为浸润性乳腺癌复发率（远处、局部或对侧乳腺新发原位癌）、死亡率、无复发死亡率和全因死亡率。

　　紫杉烷联合蒽环类的方案，患者复发率更低

相比于紫杉烷不联合蒽环类，联合蒽环类的患者复发率降低14%（RR=0.86，95%CI=0.79~0.93，P=0.0004）。非乳腺癌死因的人数未增加，但急性髓系白血病的发生率为1/700。

　　蒽环类+多西他赛+环磷酰胺的方案，患者复发率和死亡率都更低

相同剂量下，相比于多西他赛+环磷酰胺，蒽环类+多西他赛+环磷酰胺的复发率降低42%（10年复发风险12.3% vs. 21.0%，RR=0.58，95%CI=0.47~0.73，P＜0.0001）。增加蒽环类药物后，10年复发风险显著降低8.7%，乳腺癌死亡率降低4.2%（P=0.0034）。

　　更高的药物积累剂量和药物剂量强度，疗效也更高

相同剂量下，比较紫杉烷+蒽环类的序贯治疗与多西他赛+环磷酰胺的治疗方案显示，两种方案在复发风险或死亡率方面无显著差异（RR=0.94，95%CI=0.83~1.06，P=0.30）。

蒽环类+紫杉烷的联合治疗方案获益优于序贯治疗，这与研究者之前EBCTCG荟萃分析结果有所出入（其结果为序贯治疗比联合治疗更能降低复发率）。比较紫杉烷增加或不增加蒽环类的数据显示，蒽环类复发率平均降低14%，10年乳腺癌死亡风险绝对降低1.6%。部分试验方案为蒽环类 vs. 多西他赛+环磷酰胺，其他试验方案则比较蒽环类+紫杉烷序贯疗法每3周给药 vs. 6个周期多西他赛+环磷酰胺（或类似方案），还有些试验方案比较紫杉烷+蒽环类 vs. 紫杉烷+卡铂。到目前为止，三项联合用药的临床试验都观察到10年绝对复发风险降低8.7%（95%CI=4.5~12.9），即使在95%CI的下限，联合用药的获益也大于序贯治疗获益的95%CI上限。蒽环类药物周期替代多西他赛+环连酰胺的3个周期，由此造成蒽环类+紫杉烷的药物累积剂量在序贯治疗中，比联合用药的药物累积剂量低了1/3，这可能是序贯治疗获益更低的原因。

当蒽环类药物积累剂量相同时，蒽环类+紫杉烷的复发率可降低13%（RR=0.87，95%CI=0.82~0.93，P＜0.0001），而当非紫杉烷类药物（主要是蒽环类）剂量是紫杉烷类药物剂量的2倍时，复发风险之间无显著差异（RR=0.96，95%CI =0.90~1.03，P= 0.27）。

通过直接对比蒽环类和紫杉烷类治疗方案，可知更高的药物积累剂量和药物剂量强度疗效好。这与现行指南有所出入，文章表示，虽然早期乳腺癌女性接受蒽环类+紫杉烷的治疗方案在临床上应用非常广泛，但对于蒽环类药物短期和长期的不良反应的担忧，降低了蒽环类药物的使用。降蒽环类的方案通常为4个或6个周期的多西他赛+环磷酰胺，也得到了欧洲肿瘤内科学会指南的推荐。

文章表示，从本次结果来看，相比于联合治疗，序贯治疗可以更为安全的周期性给药，但获益也取决于给药周期数和药物累积剂量。如NSABP-30研究中，4个周期的蒽环类药物，接着4个周期的紫杉烷的疗效，优于4个周期的多柔比星+多西他赛+环磷酰胺的低剂量累积方案。但BCIRG-005试验中，相同的序贯治疗方案疗效，并不比6个周期的多柔比星+多西他赛+环磷酰胺（一种较高累积剂量的方案）更有效。这意味着，药物累积剂量至少与剂量强度同样重要。

　　蒽环类+紫杉烷对雌激素受体（ER）阳性和阴性的乳腺癌疗效类似

无论ER阳性还是阴性，蒽环类+紫杉烷治疗方案的患者复发率降低情况都类似，在年龄、淋巴结、肿瘤大小和分级方面均无明显差异。

　　小结

本次荟萃分析结果显示，相比于不含蒽环类的紫杉烷化疗方案，增加蒽环类药物的化疗方案患者可能获益更大。具有较高累积剂量的蒽环类和紫杉烷类治疗方案可带来最高获益，尽管这一发现与现行部分指南有出入，但EBCTCG先前和本次的荟萃分析都提供了可靠的佐证，为患者治疗决策、临床指南和未来临床试验的设计提供了参考信息。

考虑到患者从化疗中获得的绝对受益随着复发风险的增加而增加，建议在决定采取内分泌治疗或使用抗HER2阳性药物时，充分评分复发风险，并将其作为是否化疗的关键考量因素。