800万美元“打水漂”！百济神州放弃独家权益

作 者丨林昀肖

编 辑丨徐旭

图 源丨视觉中国

近日，医药企业跨境合作终止的消息再次传出， Leap Therapeutics（以下简称Leap）称百济神州未行使独家选择权，双方就DKN-01达成的授权许可协议终止，但双方关于DKN-1的一项临床试验合作将继续推进。针对DKK1靶点的DKN-01临床合作尚无负面信息，在国内DKK1靶点的研发中，百济神州也领先君实生物一步，此次却主动放弃已支付800万美元收入的部分地区独家权益。

一位了解肿瘤研发领域的业内人士向21世纪经济报道记者分析称，根据相关研究综述，DKK1靶点的临床效果普遍不佳。DKK1靶点的信号通路十分复杂，不只影响癌症一类病种，对众多疾病都会有影响，不够聚焦。因此，该靶点如研制成为肿瘤药物，副作用会较大。另一位医药企业肿瘤事业部负责人认为百济神州放弃或是可能临床数据表现不好。21世纪经济报道记者就上述问题咨询百济神州，对方表示关于此次合作目前无法提供更多信息。

值得注意的是，此前协议终止多是本土企业license out遇阻，如礼来放弃与信达生物共同开发信迪利单抗，渤健“退回”诺诚健华BTK抑制剂奥布替尼全球权利等。关于中外药企独家权益合作终止的原因，上述业内人士向21世纪经济报道记者指出，一般情况下，终止合作的原因主要有三类，首先，是药物临床试验数据不佳；其次，可能与公司的战略调整相关；此外，国内外大环境也是可能导致跨境交易终止的原因之一。

百济神州拒收

据了解，DKN-01是一种人源化单克隆抗体，可与Dickkopf-1（DKK1）蛋白结合并阻断其活性，Dickkopf-1（DKK1）蛋白是Wnt /β-catenin信号传导的调节剂，Wnt /β-catenin信号是一种通常涉及肿瘤发生和抑制免疫系统的信号通路。DKK1通过增强髓样抑制细胞的活性并抑制NK配体对肿瘤细胞的作用，在肿瘤细胞信号传导和介导免疫抑制性肿瘤微环境中发挥重要作用。

作为一家开发靶向免疫肿瘤疗法的生物技术公司，Leap将DKN-01列为先进临床候选药物并享有DKN-01的全球专利权。

此前，在2020年1月3日，百济神州宣布就DKN-01与Leap达成独家选择权和授权许可协议。根据协议条款，Leap将获得300万美元的预付现金款，百济神州将获得在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰开发和商业化DKN-01的独家授权许可。此外，百济神州将对Leap进行一项500万美元的股权投资。

这笔交易设置了选择权限制期。如百济神州依据后续初步概念验证试验结果决定执行选择权，Leap将能获得一笔额外付款，并根据特定开发、监管和销售里程碑的实现从百济神州获得付款，总交易价值最高为1.32亿美元。如未在规定期限内行权，双方达成独家选择权将被取消。

在选择权有效期内，Leap与百济神州就DKN-01和替雷利珠单抗联合疗法开展了一项名为DisTinGuish的临床试验，意在评估DKN-01联合替雷利珠单抗注射液（tislelizumab，商品名：百泽安），另加化疗或不加化疗，用于治疗胃腺癌或胃食管结合部癌（G/GEJ）患者。

联合试验中的另一关键药物百泽安（替雷利珠单抗）则是百济神州的重磅产品。从披露的信息来看，百济神州一直围绕着百泽安的适应症展开研究，以在全球范围内寻求获得更多上市机会。

仅2022年一年，替雷利珠单抗便被批准用于多个癌种。国家药监局先后批准该药物用于成人晚期实体瘤患者；既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者；联合化疗用于复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者。截至目前，替雷利珠单抗注射液已覆盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃癌等各个癌种。

然而在2023年3月16日，Leap宣布百济神州未能在规定期限内执行选择权，这意味着百济神州拒收了DKN-01。

DKN-01虽被拒收，但Leap与百济神州的临床合作关系仍然持续。21世纪经济报道记者查询Leap官网信息发现，针对一线胃癌患者的DKN-1联合替雷利珠单抗注射液（tislelizumab，商品名：百泽安）的随机对照试验已纳入160名患者，预计将于2023年底完成。DisTinGuish研究的A部分和B部分已经完成，C部分仍在进行中。同时，Leap将寻找DKN-01的新合作伙伴。

百济神州将DKN-01拒之门外，但仍具备多条研发管线。除两大产品的新适应症外，百济神州的在研管线包括TIGIT抗体（BGB-A1217）、BCL-2抑制剂BGB-11417、OX40单抗BGB-A445等。

在多靶点布局的同时，百济神州的研发费用长期保持在高位。根据财报，百济神州2022年第四季度和全年研发费用分别为4.46亿美元和16亿美元。相比较，上一年同期分别为4.305亿美元和15亿美元。

合作终止原因何在？

看起来合作并无阻碍，但独家权益合作仍走向终点，原因何在？

业内人士告诉21世纪经济报道记者，相比于PD-1等热门赛道，选择布局DKK1靶点的企业较少，但“冷门靶点”的被退几率并不高于热门靶点，“冷门”并非造成交易失败的原因。相比之下，由于激烈的竞争，热门靶点被退回的现象更为常见，“冷门靶点”其实是一片蓝海市场。

企业转向DKK1等“冷门靶点”，或许可被看作是一种战略选择。该业内人士指出，目前PD-1赛道产品同质化竞争激烈，而行业无序竞争会导致利润压缩。想要实现创新突破，寻找新靶点是最基础的方面。“可以说，所有企业都在关注新的靶点，新靶点的发现需要一个过程，但企业也不会将所有精力集中于新靶点。目前，也有应用人工智能技术对分子进行筛选。一旦靶点被披露，就会有众多企业进行跟进。”

上述业内人士向21世纪经济报道记者介绍，根据一项对过去7年中国市场中国药企和海外药企进行跨境许可交易的研究，一共有20多项跨境许可交易被终止。终止合作的原因主要有以下三类：

首先是药物临床试验数据不佳，无法达到预期效果；

其次是与公司战略调整有关，包括公司未来重心可能转移到其他管线，以及公司被收购；

此外，国内外大 环境也是可能导致跨境交易终止的原因之一。

礼来放弃与信达生物共同开发信迪利单抗之前，该药物曾被美国FDA拒绝批准上市，海外商业化前景渺茫。同样是礼来，2022年10月，因研发管线策略调整，礼来终止与复星医药就BCL-2抑制剂FCN-338达成的合作。

更早之前，2020年2月，精华制药终止与美国Kadmon公司合作开发VEGFR-2全人源单克隆抗体和PDL-1全人源单克隆抗体产品。对此，精华制药表示两项产品的研发结果和进度不符合预期，预计项目受益不明显且面临较大风险。

目前，百济神州与Leap临床合作进展顺利。百济神州于2020年9月21日宣布与Leap完成DisTinGuish临床试验首例患者给药。根据ClinicalTrials.gov介绍，DisTinGuish研究中A部分共有25名患者接受DKN-01（300毫克）+ tislelizumab + CAPOX方案作为一线治疗。其中，12名患者为DKK1高表达。B部分研究结果显示，在可评价的没有接受过抗PD-1/PD-L1治疗的mITT人群（n=43）中，ORR为27%，即有27%的患者接受治疗后肿瘤体积减少。

除百济神州外，目前国内在研的另一DKK1单抗为君实生物的JS015。2022年10月31日，君实生物称其DKK1单抗JS015获批临床。君实生物在DKK1靶点上的研发进展落后百济神州一步。

布局DKK1靶点企业不多或许与其自身局限有关。上述业内人士介绍，根据相关研究综述，DKK1靶点的临床效果普遍不佳。“根据相关研究，在临床前，DKK1在动物体内或细胞内效果可能不错，但在人体试验中其效果一般。”

“DKK1靶点的信号通路十分复杂，绝不只影响癌症一类病种，对众多疾病都会有影响，不够聚焦。此类靶点如果研制成为肿瘤药物，副作用会较大，可能会造成药物风险大于获益。想要通过临床试验伦理审批，乃至最后药监局批准上市，都会较为困难。”该业内人士指出。

SFC

本期编辑 刘雪莹 实习生 李睿妍

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