中国颅内肿瘤周围水肿药物治疗专家共识

 

肿瘤周围水肿多见于胶质瘤、脑膜瘤和转移瘤，是神经外科常见的临床问题，明确对PTBE诊断和治疗的基本原则，提供切实可行的规范化的药物治疗建议显得尤为重要。

一、前言

肿瘤周围水肿(peritumoral brain edema，PTBE)多见于胶质瘤、脑膜瘤和转移瘤，是神经外科常见的临床问题，直接影响肿瘤的诊断、治疗及预后。本文旨在加深神经外科医生对神经系统PTBE的认识，明确对PTBE诊断和治疗的基本原则，提供切实可行的规范化的药物治疗建议。

二、PTBE的定义、危害及发生机制

1．定义：

PTBE是指中枢神经系统肿瘤所伴发的肿瘤周围神经组织内水含量增加。可以引起PTBE的肿瘤主要包括：转移瘤、胶质瘤及脑膜瘤等。大多数研究者认为，FFBE属于血管源性水肿，而细胞毒性因素在PTBE的发生中也起一定作用。

2．危害：

临床资料显示，PTBE可以影响手术中肿瘤的显露，增加肿瘤切除难度，可导致或加重神经功能障碍，还可引起或加重颅内压增高。因此，PTBE与患者症状体征、手术难易程度以及术后并发症的发生密切相关。伴发PTBE的脑肿瘤患者的病死率和致残率明显增加。Yamada等的实验表明，PTBE区的脑组织局部血流量及葡萄糖的利用率均有所下降，进而出现细胞毒性脑水肿，加重临床症状，诱发癫痫，并出现神经功能缺失。PTBE程度不仅加重肿瘤的占位效应及神经障碍程度，而且可以反映胶质瘤的恶性程度。PTBE能使肿瘤周围组织疏松，减少局部结构的抵抗力，有利于与侵袭相关的细胞基质及黏附分子的运动，促进肿瘤的生长扩散。脑水肿渗出的蛋白可为肿瘤生长提供基质和空间，促进肿瘤细胞扩散，导致肿瘤的高度侵袭性。肿瘤细胞浸润常发生在瘤周水肿区内，可能是手术后复发的原因之一。

3．发生机制：

FFBE的发生机制至今尚未完全阐明，目前大多数学者认为，与肿瘤内或瘤周神经组织内毛细血管通透性增加相关，由于血管内外的压力梯度，使血浆渗漏到脑间质中，导致细胞外水含量增加而产生脑水肿。PTBE主要位于脑白质，白质中主要是轴突，细胞成分少，细胞问连接较疏松，易于积聚水分，水分可沿神经纤维扩散。有研究证实，PTBE可以14—78 ml／d的速度聚集，但能通过水肿吸收机制在水肿形成与吸收间达到平衡。吸收机制包括水肿液通过室管膜进入脑室，或通过局部毛细血管吸收，渗漏的蛋白可以通过星形细胞和小胶质细胞吸收。血脑屏障在PTBE的发生发展过程中起关键性作用。

脑膜瘤属颅内脑外肿瘤，肿瘤与脑白质之间有蛛网膜、蛛网膜下腔、软脑膜和脑皮质。蛛网膜和软脑膜对水分子具有良好的通透性，但对大分子物质，如血管性水肿液的蛋白质成分有阻挡作用；同时脑皮质由紧密交织的细胞组成，具有阻挡血管源性水肿扩散的功能，因此其PTBE的产生机制有一定的特殊性。有关理论主要如下：

(1)机械原因：肿瘤压迫临近脑组织，导致脑组织缺血，或肿瘤压迫大的引流静脉或静脉窦等，静脉回流不畅导致PTBE产生。

(2)水肿相关因子产生：如VEGF的释放。

(3)其他：血流动力学原因导致的血脑屏障的破坏，肿瘤引流静脉发育不全，肿瘤供血来源，如肿瘤的血液供应同时来自脑膜和脑内动脉，水肿指数(E1)更高，肿瘤侵入脑组织等，其中脑组织受到侵犯是脑膜瘤PTBE形成的关键，也是脑膜瘤术后复发的重要原因。

三、PTBE的诊断

1．临床表现：

由于PTBE可进一步加重肿瘤原有的占位效应，累及脑功能区的PTBE，可出现或加重相应的神经缺失的症状体征，可形成或加重颅内高压。位于脑脊液通路周围的PTBE还可以引起脑脊液循环通路的阻塞而继发梗阻性脑积水，形成急性颅内高压，严重者可形成脑疝。

PTBE的临床表现无特异性，主要包括：

(1)局灶性神经缺失：肢体运动和(或)感觉障碍，语言困难，颅神经受损等。也可出现癫痫、精神状态改变。

(2)颅内压增高：头痛、呕吐、眼底视乳头水肿、意识障碍、生命体征改变如血压升高等，严重者可诱发脑疝形成。

需要注意的是，位于后颅窝的PTBE，轻度水肿即可以引起严重的颅内压增高的症状体征甚至形成梗阻性脑积水和脑疝，常需要紧急处理。

2．影像学诊断及评价：

由于PTBE缺乏特异性表现，很难与肿瘤本身引起的症状严格区分开来，因此对其诊断主要依赖影像学的检查。

头颅CT：最早用于诊断PTBE的方法，目前仍然是诊断PTBE的主要检查手段之一。主要表现为肿瘤周围的低密度区。

磁共振检查(MRI)：MRI是评估PTBE最可靠的方法。PTBE在常规MRI上表现为肿瘤周边无强化的T1WI低或等信号和T2WI高信号区域。在显示PTBE的程度及范围方面，平扫T2WI结合增强T1WI明显优于CT扫描和MRI平扫T1WI。注射增强剂后可清楚显示PTBE与瘤体的分界面(即水肿带的内缘)。但与T2WI相比，FLAIR成像技术(即水抑制成像技术，亦称黑水系列)对于显示肿瘤边界和水肿范围更具优势，因而常被作为定量评估脑水肿的标准。

3．影像学分级：

目前常采用EI对PTBE进行分级，根据EI值的大小分为无水肿、轻度水肿、中度水肿和重度水肿。

EI的计算方式为：EI=水肿加肿瘤的体积／肿瘤的体积。

当El=1时，无水肿；

El=1——1．5时，轻度水肿；

EI=1．5—3时，中度水肿；

EI>3时，重度水肿。

四、PTBE的药物治疗

1．意义及目标：

(1)创造颅内手术有利时机。颅内肿瘤是导致PTBE的根本原因，切除肿瘤是治疗PTBE的根本方法。伴发PTBE的患者，因为水肿组织不利于肿瘤在术中手术视野内的显露，手术切除肿瘤的难度增加；同时伴有PTBE的患者住院时间明显延长。因此术前对PTBE有效控制会为手术创造更为有利的时机，提高手术的成功率。

(2)减轻患者术后并发症，提高患者手术存活率。PTBE患者中4％——23％于术后死亡，术后颅内血肿及颅内高压的发生率也显著增高。有研究显示，伴发PTBE患者术后复发率较高，且水肿越严重，患者复发的可能越大。

(3)降低颅内压。中重度PTBE患者出现头痛、呕吐、眼底水肿等颅内压增高的比率较无FTBE患者更高¨8I，因此加强对PTBE的治疗有利于降低患者出现颅内压升高的风险。

(4)减轻患者神经缺失的症状体征。中重度PTBE患者癫痫及肢体感觉运动障碍发生率显著高于无PTBE患者；Vignes等的研究表明，伴发PTBE的脑膜瘤患者神经系统症状更加严重，约30％的患者发生癫痫，减少PTBE有助于降低癫痫的发生率。

2．糖皮质激素治疗PTBE：

早在1960年糖皮质激素就被用于治疗PTBE。因为糖皮质激素对血脑屏障破坏区域的水肿治疗效果较好，2003年《欧洲神经肿瘤学会(EANO)PTBE治疗指南》将糖皮质激素推荐为惟一的一线治疗PTBE的药物。

根据以往临床研究及国外权威指南，我们建议具有以下情况之一的患者即可使用糖皮质激素治疗PTBE：

(1)PTBE患者围手术期应用；

(2)有严重神经功能缺失症状体征的PTBE患者；

(3)伴发颅内高压的PTBE患者；

(4)其他有影像学证据明确显示存在PTBE的患者。

同时具有以下疾病的患者，糖皮质激素应该慎用或禁用：

(1)肾上腺皮质功能亢进症(Cushing综合征)：垂体或肿瘤分泌过多ACTH导致血浆皮质醇生成过多；

(2)活动性结核，药物难以控制的感染如水痘、麻疹、流行性腮腺炎等，对这类患者在没有有效地控制感染的情况下不宜采用激素治疗；

(3)活动性消化道溃疡：激素可以导致溃疡面积扩大、加深，严重者发生出血、穿孔；

(4)糖尿病血糖难以控制者。

常用的糖皮质激素有：甲泼尼龙、地塞米松、泼尼松、氢化可的松。甲泼尼龙与地塞米松相对于其他糖皮质激素具有较小的钠潴留等盐皮质激素样作用，因此更适合作为PTBE的治疗药物。不同种类糖皮质激素的受体亲和力不同，受体亲和力高的激素起效更快，更易达到治疗目的。一项研究显示：甲泼尼龙与地塞米松治疗PTBE有效率差异无统计学意义，但显效率比较则甲泼尼龙优于地塞米松(P<0．05)。另外，甲泼尼龙具有更高的亲脂性，能更快通过血脑屏障。在静脉注射1——10 min后，即可穿透血脑屏障进入脑组织；而无c缸甲基的地塞米松穿透血脑屏障，进入脑组织的时间明显比甲泼尼龙长。因此，对于严重的PTBE患者，需要快速减轻水肿时，我们建议使用甲泼尼龙。此外，由于地塞米松C。的氟基在增加抗炎疗效的同时，也增加了对下丘脑．垂体一肾上腺皮质(HPA)轴的抑制(时间长达48 h)，因此，在停药时应警惕HPA抑制所带来的不良反应。甲泼尼龙则对HPA抑制作用弱，不易出现戒断综合征。因此在需要大剂量应用激素时，我们倾向于推荐甲泼尼龙。

3．应用方案：

目前尚没有一项被广泛接受的糖皮质激素在神经肿瘤领域应用的原则。我们认为糖皮质激素治疗PTBE的原则应该是：兼顾疗效与安全，在达到并维持满意疗效的同时，尽可能缩短应用时间。目前常用的治疗PTBE的一线药物为：甲泼尼龙和地塞米松。具体方案如下：

(1)由于地塞米松及甲泼尼龙的盐皮质激素样作用较小，应优先选用。当患者存在离子紊乱或水肿较重需要大剂量应用时，推荐应用甲泼尼龙。

(2)从低剂量开始，根据需要逐步调整。参考EANO方案，我们建议：A．地塞米松静脉使用的起始剂量是15 mg／d，当常规剂量无效时，可以增加到25 ms／d，14 d后停药。每天的剂量可以分2—4次给予。当剂量超过25 mg／d时，激素毒性开始增加。普通水肿患者，不推荐超过25 mg／d的剂量。B．甲泼尼龙的初始剂量是80mg／d，治疗48 h；如果症状体征不缓解，可增加到160 mg／d(80 mg，2次／d)静脉滴注。如症状严重，伴大面积水肿(PTBE指数为中度或重度)，可以直接应用160 mg／d(80mg，2次／d)静脉滴注。由于激素的副作用，应用剂量超过160 mg／d时应该慎重。虽有报道应用达500 raged(冲击剂量)，但疗程应尽可能缩短，一般不超过3 d，并严密监控激素的副作用。

(3)如果7 d治疗后效果满意，应减少激素用量。A．对肿瘤大部分切除，水肿较局限，无症状体征的患者，糖皮质激素应在2——3周内停药。用药<21 d的患者。戒断症状较少见。每3—4天减量50％。如临床症状恶化，可以恢复到以前的剂量。B．对肿瘤部分切除、未切除并伴PTBE的患者，糖皮质激素需更缓慢的减量，每8天减量25％。c．手术后患者症状体征缓解时，可以逐步停止糖皮质激素治疗；如果术后PTBE症状体征复发或不缓解则可以持续用药，但应在治疗有效的情况下，保持最低剂量。

值得注意的是，激素用量与PTBE分级的关系，目前尚不确定，将来获得了可靠的临床循证医学依据后，或可根据PTBE的特点和程度进一步优化激素治疗方案。

4．不良反应及处理：

糖皮质激素治疗可能出现一些不良反应，通常为剂量依赖性。在治疗期间应常规监测患者的血浆蛋白、血糖、血钾等，并注意控制糖皮质激素的剂量和疗程。尤其当患者血清蛋白低于25 g／L时，应高度警惕不良事件的发生。此外，较长时间应用地塞米松可能抑制HPA轴，导致患者肾上腺皮质机能衰退，出现应激反应不良，对于此类患者应根据病情采取适当的预防和治疗措施。

5．激素的减量和停药：

糖皮质激素停药可以产生激素戒断综合征，是HPA轴抑制导致肾七腺功能不足所引起的一系列症状，主要表现为头痛、嗜睡、低热、肌肉疼痛等，有时可以导致关节疼痛，而影响行走；严重者可能出现低血压等生命体征的紊乱。戒断综合征一般见于激素应用后快速停药时，尤其是长期大剂量应用者。HPA轴抑制与用药的剂量和疗程有关，肾上腺功能的恢复期因患者个体差异而不同，从几天到1年不等。

短期激素治疗的患者可迅速停药。长期使用激素患者，为避免出现戒断综合征，应逐步停药，通常每4天减少50％的剂量。对严重脑水肿的患者，快速停药可能使症状加重，通常每8天减少25％，并可以长期应用小剂量地塞米松(1—2 mg／d)维持。持续应用高剂量(如：甲泼尼龙500 mg／d)的激素对患者既无必要也不安全，一般这种高剂量治疗不宜超过3 d；持续3 d高剂量治疗如果无效，激素可以直接停用。对于起始剂量较大的患者，可缩短激素减量的间隔时间，当减至接近生理水平(相当于可的松30 mg／d)时，需减缓减量速度。停药后病情持续恶化的患者，可以长期应用激素。

6．PTBE合并颅内压增高患者的治疗：

尽管作用机制不同，糖皮质激素以及渗透性脱水剂都能够有效的降低颅内压。需要注意的是，PTBE与颅内高压是两个完全独立的概念：严重的PTBE患者不一定合并颅内高压，反之亦然。同样，治疗PTBE所带来的临床收益也不仅仅表现为颅内压的降低。

在20世纪80年代，甘露醇曾被认为可以和糖皮质激素一同用于治疗PTBE。当颅内肿瘤患者合并颅内压增高，特别是出现颅内高压危象时，甘露醇等渗透性脱水药物仍然是缓解症状挽救患者生命的重要药物。然而“血脑屏障通透性的增加”是PTBE发生发展过程中的决定因素。所以，治疗PTBE的关键是恢复和重建血脑屏障，保持血脑屏障通透性的稳定。高渗类药物可以通过增加血管内渗透压使颅内组织中的水含量迅速减少，从而减少颅内组织体积，达到降低颅内压的效果。但是，当“血脑屏障的通透性增加”时，高渗类药物的降低颅内压却对于PTBE组织并无改善作用。相反，由于血脑屏障的破坏，高渗药物渗透人PTBE区内的脑实质中，可能导致局部水肿加重，发生“反跳现象”。到目前为止，对于PTBE本身，甘露醇等渗透性脱水药物的疗效尚无可靠的循证医学依据。因此，治疗严重PTBE合并颅内压升高的患者，甘露醇等渗透性脱水药物须在使用足量糖皮质激素的基础上联合使用。

五、小结

PTBE是神经外科的常见问题之一，与颅内肿瘤的治疗密切相关，应引起广大医师的重视。糖皮质激素是PTBE治疗的首选药物，临床常用甲泼尼龙或地塞米松，其疗效已得到证实。在临床实践中应注意合理使用糖皮质激素，以减少副作用的发生。

本文借鉴了国外专家治疗PTBE的相关共识，并结合国内专家的临床经验，经过充分讨论后最终达成。本文旨在指导神经外科医生通过综合防治，进一步降低PTBE危害，提高颅内肿瘤患者疗效改善预后。

参加《颅内肿瘤周围水肿药物治疗专家共识》编写的专家名单：

赵继宗(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)、周定标(中国人民解放军总医院神经外科)、周良辅(复旦大学附属华山医院神经外科)、王硕(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)、张建宁(天津医科大学总医院神经外科)、王任直(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经外科)、鲍圣德(北京大学第一医院神经外科)、赵文清(河北省人民医院神经外科)、王运杰(中国医科大学附属第一医院神经外科)、赵世光(哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科)、卢亦成(中国人民解放军第二军医大学附属长征医院神经外科)、沈建康(上海交通大学附属瑞金医院神经外科)、黄峰平(复旦大学附属华山医院神经外科)、傅震(江苏省人民医院神经外科)、李新钢(山东大学附属齐鲁医院神经外科)、袁贤瑞(中南大学附属湘雅医院神经外科)、徐如祥(北京军区总医院神经外科)、冯华(中国人民解放军第三军医大学西南医院神经外科)、游潮(四川大学华西医院神经外科)、刘健(中国人民解放军第三军医大学西南医院神经外科)、章翔(中国人民解放军第四军医大学西京医院神经外科)、富壮(首都医科大学附属北京积水潭医院神经外科)、杨玉山(天津市环湖医院神经外科)、赵刚(吉林大学附属第一医院神经外科)、刘建民(中国人民解放军第二军医大学长海医院神经外科)、兰青(苏州大学附属第二医院神经外科)、詹仁雅(浙江大学医学院附属第一医院神经外科)、傅先明(安徽省立医院神经外科)、杨卫忠(福建医科大学附属协和医院神经外科)、洪涛(南昌大学第一附属医院神经外科)、庞琦(山东省立医院神经外科)、宋来君(郑州大学第一附属医院神经外科)、雷霆(华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科)、漆松涛(南方医科大学南方医院神经外科)、杨辉(中国人民解放军第三军医大学新桥医院神经外科)、孙晓川(重庆医科大学附属第一医院神经外科)、黄光富(四川I省人民医院神经外科)、王茂德(西安交通大学医学院第一附属医院神经外科)、柳琛(新疆医科大学附属第一医院神经外科)、潘伟生(香港中文大学威尔士亲王医院神经外科)、赵元立(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)、吴安华(中国医科大学附属第一医院神经外科)、康德智(福建医科大学附属第一医院神经外科)、张建民(浙江大学医学院附属第二医院神经外科)、费舟(中国人民解放军第四军医大学西京医院神经外科)、张庆俊(北京大学人民医院神经外科)、刘藏(首都医科大学附属北京友谊医院神经外科)