李燕明教授：从呼吸道病毒性传染病流行现状与疾病负担谈起，疫情之下防治流感应趁“早”——“如何提高呼吸道免疫力”系列（3）

今天与大家介绍的主题是《疫情之下防治流感应趁「早」》，从以下几方面内容展开：1、呼吸道病毒性传染病流行现状与疾病负担；2、流感·新冠叠加流行，带来不利影响；3、流感防治——早诊断、早治疗是关键；4、抗病毒药物助力流感防治。

呼吸道病毒性传染病流行现状与疾病负担

呼吸道传染病对我们影响巨大，除了病毒的传染性疾病，还有结核病等，包括SARS、新冠以及流感在内，呼吸科同道可能未来面临的是新发的、突发的以病毒感染为主的呼吸道传染性疾病。另外我们还面临传统的慢性呼吸道传染病的影响，它们在传播途径上，在防控方面有相似之处和不同之处，会对呼吸科医生带来更高的要求，同时给我们带来更大挑战。

21世纪至今，有三种主要的新发呼吸道病毒性传染病跨越国界出现大流行，被世界卫生组织（WHO）列为紧急情况的旅行劝告事件或国际关注的突发公共卫生事件。新发呼吸道病毒性传染病「三巨头」，即2002-2003：严重急性呼吸综合征（SARS）；2009-2010：甲型H1N1（2009）大流行性流感；2019至今：新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。现阶段，新型冠状病毒肺炎与甲型流感，正在威胁我国居民生命健康。它还会对我们的政治、生活、社会乃至人类进程（尤以COVID-19为例）产生非常深远的影响。

这是以新冠为例截止到今年3月5日全球报告的确诊病例，如果要统计没有报告或确诊的病例，无论哪方面数据都会远远大于这些数字。新冠之前，人类面临的明确病因的死亡人数第一位的感染性疾病其实是结核病，其每年死亡人数约100多万，但新冠的流行打破了这一局面，目前新冠成为了死亡人数第一位的明确病因的感染性疾病，造成了非常严重的负担。

对于流感，有季节性流感也有流感大流行，整体来说季节性流感每年感染人数近10亿，重症病例每年约为300万-500万例，流感相关的死亡人数每年在30万-60万之间。

全球范围内目前都有1-2个呼吸道感染传染性疾病为主，甚至重叠交叉流行的情况，总体呈现此起彼伏的状态。左图可以看到近期我国医院哨点医院监测的流感阳性率。我院对流感的阳性率会进行监测，最近一段时间的流感阳性率基本是这样的情况，占比40%左右。图中也可以看到流感和新冠的概况。

美国乃至全球范围内目前情况也如此，在新冠后会出现流感的流行反弹。美国：2021-2022年冬春流感季已报道多起流感疫情暴发，有明显反弹迹象，与新冠疫情重叠。我国：2022年新冠疫情下，南方省份流感样病例数量和占门急诊病例的比例明显高于前三年；夏季高峰时流感检测阳性率超过35%。2022-2023年流感季形势依然严峻。全球流感疫情在2022年10月-2023年2月间出现一个明显的流行高峰，且显著高于过去10年的活动水平，主要以甲型流感病毒为主。（图中红色框起来的高峰部分）

流感·新冠叠加流行，带来不利影响

流感和新冠的叠加流行会对我们造成十分不利的影响。左图是《柳叶刀》杂志上发表的一项大规模研究。主要针对新冠病毒感染的病例同时合并了一些其他病毒的感染，比如腺病毒感染、流感病毒感染、住ICU后出现的院内感染等，这些合并感染会对患者的预后、对他们的呼吸支持需求造成什么影响？该研究纳入超过305000名成年新冠病毒感染住院患者；记录了6965名新型冠状病毒患者的呼吸道病毒混合感染试验（其中227名患者同时感染了流感病毒）。研究结果显示：新冠病毒感染合并流感病毒感染的患者，发展为需要呼吸机治疗的风险是单纯感染新冠病毒患者的4.14倍，死亡风险则是单纯感染新冠病毒患者的2.35倍。

右图是单纯新型冠状病毒者与合并感染者发生临床不良事件的风险对比。这篇文献提示了在新冠病毒感染合并流感之后，发生临床不良事件的风险明显增高，包括急性心血管事件、肾脏事件、继发细菌感染等。具体来看：研究者对249例单纯新型冠状病毒者和36例合并H1N1流感的患者进行了观察研究，结果显示与单纯新冠肺炎患者相比，合并H1N1流感的患者发生临床不良事件的风险更高。由此说明，流感·新冠叠加流行可能引发合并感染，流感·新冠双重感染致重症死亡风险增加。

新冠疫情下长时间的非药物干预措施是「双刃剑」，一方面呼吸道传染源暴露风险减少，但另一方面也降低了人群对各种呼吸道疾病的预存免疫力。可以理解为「疫情债」的问题。实际上我们每年的季节性流感，对人体总体上产生的「免疫屏障」非常重要，受过去三年影响，流感疫苗的接种率明显减少。另外，这次流感的流行中大家都能看到一个现象，孩子（包括学生、幼儿园儿童）的感染率非常高。因为他们在过去一段时间里暴露于传染源的风险明显减少，大家都处于居家状态，极少出门，因此降低了人群对各种呼吸道疾病预存的免疫力，可以预期到自新冠疫情放开之后会产生流感疫情的明显反弹。

2021-2023年冬春流感季，各国出现多起流感疫情，有明显反弹迹象，流感·新冠双重感染和流行，增加了防控难度。2022-2023年，世界卫生组织（WHO）曾多次提醒，新型冠状病毒将持续存在，流感、呼吸道合胞病毒也在许多国家密集传播，各国要学会将这些呼吸道疾病共同管理。因此，在新冠疫情之下，做好流感的防治工作具有较强可行性和重大现实意义。

流感防治：早诊断、早治疗是关键

流感的临床表现与新型冠状病毒肺炎相似，流感主要以发热、头痛、肌痛和全身不适起病；常有咽喉痛、干咳， 可有鼻塞、流涕、 胸骨后不适、颜面潮红，眼结膜充血等症状。儿童患乙型流感时，多见呕吐、 腹痛、腹泻等消化道症状。新冠早期症状以发热最常见，其次是干咳、乏力、肌肉疼痛等，偶尔可见鼻塞、流涕、咽痛、腹泻症状。发病一周后可出现呼吸困难、低氧血症或病情加重的情况。

这张图显示的是新冠与流感的流行病学特征比较。二者的病原体不一样，一个是冠状病毒，一个是流感病毒；二者在传染病管理方面也不一样的，一个是乙类传染病，乙类乙管，另一个是丙类的传染病。传播途径二者基本完全相同，主要通过飞沫传播和接触传播，偶尔也会通过气溶胶传播。目前来看，流感还是有明显的季节性，但新冠的季节性并不明显，它在不断变异，变异过程中会出现一波疫情。从潜伏期看，流感比较明确，一般潜伏期1-3天，最长可有7天，但新冠不同的变异株之间潜伏期有所不同。

发热方面，流感一般都是突发高热，这一点比较明确，但新冠的发热有时候不太高。病死率方面受各种因素影响，总体看，流感病死率在0.02%，但新冠由于医疗资源的问题、发病情况的问题、病毒株的问题等等，整体病死率在各个时间段、各个地区之间有较大差异。

从主要临床表现、并发症、病程、血液检查、胸部CT检查、病毒RNA检测、特效药物等各种特征指标看，新冠与流感的临床特征亦有差异。

关于流感的诊断大家非常熟悉。临床诊断方面，有流行病学史和流感症状。流行病学：流感季节发病；发病前7天内曾到过流感暴发疫区；有与确诊或疑似流感病例密切接触史；有禽类动物接触史。流感临床表现：发热，体温≥37.8℃；新发呼吸系统症状或加重，包括但不限于咳嗽、喉咙痛、鼻塞或流鼻涕等；新发全身症状或加重，包括但不限于肌痛、头痛、出汗、发冷或疲劳乏力等)，且排除其他引起流感样症状的疾病。

确定诊断：有上述流感临床表现，具有一种或以上病原学检测结果阳性。流感病毒核酸检测阳性；流感抗原检测阳性；流感病毒培养分离阳性；急性期和恢复期双份血清的流感病毒特异性IgG抗体水平呈4倍或以上升高。

重症病例的诊断，出现下列 1 项或 1 项以上情况者为重症流感病例：

1）持续高热＞3 天，伴有剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛；2）呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀；3）反应迟钝、嗜睡、躁动等神志改变或惊厥；4）严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；5）合并肺炎；6）原有基础疾病明显加重；7）需住院治疗的其他临床情况。

危重病例的诊断，出现以下情况之一者为危重病例：

呼吸衰竭；急性坏死性脑病；休克；多器官功能不全；其他需进行监护治疗的严重临床情况。

流感与新冠的高危人群有类似之处，我们需要早期识别流感重症高危人群。

第一是≥65岁老人。老年人罹患流感后易出现严重并发症，死亡风险较高。65-74岁人群超额病死率为（2.9-44）／10万；≥75岁人群为（17.9-223.5）／10万。

第二是慢性疾病患者。慢性基础疾病患者感染流感病毒后，更易出现严重疾病或死亡，其流感相关住院率和超额病死率更高。研究发现：40%的北半球流感相关住院病例患有慢性基础疾病。

第三是肥胖者（BMI＞30）。肥胖可增加流感患儿住院风险。研究显示，肥胖者的住院风险是健康儿童的1.68倍（95% CI：0.21-13.65）。

以上这三类高危人群在流感和新冠中都是一致的，不太一样的有哪些呢？

首先是＜5岁儿童特别是＜2岁。5岁以下儿童感染流感后出现重症的风险较高。估计：全球92个国家每年有9243-105690名5岁以下儿童死于流感相关呼吸系统疾病。

新冠方面，儿童医院的老师可能比较清楚，对于儿童来讲新冠似乎更加「逍遥」，但对于流感，儿童就是非常重要的一个人群。对于呼吸道传染性疾病，可能都有这种特点，学龄期和在幼儿园上学的这些孩子往往是呼吸道传染性疾病的流行核心，因为孩子们佩戴口罩不会那么规范，小朋友们都在一起，一旦出现感染病例以后，就会出现一个班传染一个班这种很多孩子罹患疾病的现象，孩子们又会把流感病毒带回家庭，传染给他们的父母，父母再把流感病毒带到社会人群中间，构成不断流行的情况。因此孩子的预防非常重要，一方面孩子本身是高危人群，另一方面孩子又是流感传播非常重要的一环，是核心的一环。

其次另外一个流感的高危人群是妊娠及围产期妇女，他们是重症的高危人群。孕妇感染流感后住院风险是非孕妇的6.8倍（95% CI：6.02-7.68）；诊断流感的产妇出现严重并发症的风险是未感染者的2.24倍（95% CI：2.17-2.31）。

流感的治疗原则大家也都非常熟悉：

1.临床诊断病例和确诊病例应尽早隔离治疗。

2.住院治疗标准（满足下列标准任意1条）：1）基础疾病明显加重，如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、慢性心功能不全、慢性肾功能不全、肝硬化等。2）符合重症或危重流感诊断标准。

3.非住院患者居家隔离，保持房间通风，佩戴口罩。充分休息，多饮水，饮食应当易于消化和富有营养。密切观察病情变化，尤其是儿童和老年患者。

4.流感病毒感染高危人群容易引发重症流感，尽早抗病毒治疗可减轻症状，减少并发症，缩短病程，降低病死率。

5.避免盲目或不恰当使用抗菌药物，仅在有细菌感染指征时使用抗菌药物。

6.合理选用退热药物，儿童忌用阿司匹林或含阿司匹林药物以及其他水杨酸制剂。

7.辨证使用中医药。

目前，流感治疗的方式主要包括：对症治疗和抗病毒药物治疗。

对于流感，我们倡导的是一旦发病，应尽快开始抗病毒治疗。因为早诊断、早治疗是提高流感治愈率、降低病死率的关键。越早启动抗病毒治疗的临床获益越大，理想情况是症状出现48h内开始。发病48h内进行抗病毒治疗可减少并发症，降低病死率，缩短住院时间。对于发病已超过48h的患者，观察性研究仍支持启动抗病毒治疗；发病时间超过48h的重症患者依然可从抗病毒治疗中获益。

关于特殊人群的抗病毒治疗，首先无论成人、婴幼儿、老年人、孕产妇和重症流感患者，抗病毒治疗的原则依然是越早越好。实验室病原学确诊或高度怀疑流感，且有发生并发症高危因素的患者：不论基础疾病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重程度，应当在发病48h内给予抗病毒药物治疗；需要住院的流感患者若发病48h后标本（咽拭子及痰）流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗。2岁以下儿童：是发生流感并发症的高危人群，确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。老年人：是发生流感并发症的高危人群，确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。妊娠女性：发病2d内未行抗病毒治疗者病死率明显增加，妊娠或产后2周内女性确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。重症患者、有并发症或疾病发生进展的患者、流感并发症高危患者、住院患者：在流感症状出现48h内启动抗病毒治疗获益最大，但在症状发生48h后进行抗病毒治疗仍可获益。

重症病例的治疗原则：积极治疗原发病，防治并发症，并进行有效的器官保护和功能支持。对患者进行密切关注，观察出现问题后给予针对性处理。另外在合并感染时可以给予抗病毒和抗真菌治疗。

加强流感预防措施同样重要，及时采取有效的预防措施，能够降低流感患病率和严重并发症的风险。接种流感疫苗是预防流感最有效的手段，可降低罹患流感和发生严重并发症的风险。药物预防不能代替疫苗接种，但抗病毒药物对特殊人群的保护具有重要的补充作用。保持良好的个人卫生习惯是预防流感等呼吸道传染病的重要手段。预防方面一般的措施主要还是戴口罩、勤洗手，因为流感病毒主要是通过飞沫传播和接触传播。

疫苗+抗病毒药物协力预防流感。疫苗接种方面，《中国流感疫苗预防接种技术指南（2022-2023）》推荐：60岁及以上老年人、６月龄至５岁儿童、孕妇、６ 月龄以下儿童家庭成员和看护人员、慢性病患者和医务人员等重点人群，每年优先接种流感疫苗。使用抗病毒药物方面，对有重症流感高危因素的密切接触者（且未接种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫力）进行暴露后药物预防，建议不要迟于暴露后48小时用药；有重症流感高危因素且未接种流感疫苗（有疫苗禁忌证/疫苗无法获取/未接种流感疫苗）的人群，其所在社区出现流感暴发时，建议进行暴露前预防用药；奥司他韦或扎那米韦可用于流感预防。改善生活习惯方面，均衡营养、多饮水、充足睡眠、适当保暖、避免着凉；勤洗手，保持环境清洁和通风；保持良好的呼吸道卫生习惯，咳嗽或打喷嚏时，用上臂或纸巾、毛巾等遮住口鼻，咳嗽或打喷嚏后洗手，尽量避免触摸眼睛、鼻或口；尽量减少到人群密集场所活动，避免接触呼吸道感染患者；出现流感样症状应当注意休息及自我隔离，前往公共场所或就医过程中需戴口罩。

抗病毒药物助力流感防治

现在的抗流感病毒药物主要分三大类，第一类就是神经氨酸酶抑制剂，这也是大家非常熟悉的。以奥司他韦为代表的神经氨酸酶抑制剂，现在来讲是可用于最小儿童的，≥1岁的孩子就可以应用。第二大类是血凝素抑制剂，以阿比多尔为代表。M2离子通道抑制剂由于在我国存在高耐药性，因此它已基本退出历史舞台。另一个是RNA聚合酶抑制剂，是现在流感方面大家研发的重点，以玛巴洛沙韦为代表。因此，目前流感药物的主要方向，就是临床应用的药物，包括三个部分，一是神经氨酸酶抑制剂，二是血凝素抑制剂，三是RNA聚合酶抑制剂。其中，奥司他韦被专家共识推荐为治疗流感的一线/首选抗病毒药物；国内已上市抗流感病毒药物中，唯一具有流感预防适应症的药物。

这个常用抗流感病毒药物的应用策略及方案。神经氨酸酶抑制剂是大家在临床上使用最广泛的，无论我国还是全球，也是积累了最大处方量的一大类药物，包括口服的奥司他韦，吸入的扎纳米韦，静脉应用的帕拉米韦。

在国内和国外指南和共识推荐方面奥司他韦同样也是推荐最多的一线用药，有很多指南把它推荐为预防用药。 

这是奥司他韦的作用机制。它为什么能使流感患者多方面获益？这篇发表在《柳叶刀》杂志上的meta分析纳入了9项奥司他韦治疗成人流感的随机、安慰剂对照、双盲试验数据，包括4328名患者；对患者症状缓解的时间、并发症风险和住院率等进行了分析；结果显示：与安慰剂组相比，奥司他韦治疗时所有症状缓解时间缩短21%（P＜0.0001）；肺炎、支气管炎等并发症风险降低44%（P=0.0001）；患者住院率下降63%（P=0.0013）。

早期使用奥司他韦可改善流感住院儿童预后。这是一项多中心回顾性研究，研究设计：研究纳入36家三级儿科医院因流感住院的55799例患儿，其中33207例患儿接受了早期奥司他韦治疗（定义为住院第0或第1天使用奥司他韦）。研究目标：确定早期使用奥司他韦是否与因流感住院儿童的预后改善相关。研究结果：早期接受奥司他韦治疗的儿童LOS较短（中位数为3天vs4天；IPTW模型比率0.52；95%可信区间，0.52-0.53)；全因7天再住院率更低（3.5%vs4.8%；调整后的比值比[aOR]，0.72；95% CI，0.66-0.77）；晚期ICU转入（2.4%vs5.5%；aOR，0.41；95%可信区间为 0.37-0.46），以及院内死亡或使用ECMO的综合结局（0.9%vs1.4%；aOR，0.63；95% CI，0.54-0.73）发生率更低。

因此结论是，在流感住院患儿中早期使用奥司他韦与更短的住院时间、更低的7天再入院率、延迟转入重症监护室、住院期间死亡率或使用体外膜肺氧合的几率降低相关。

奥司他韦可降低老年流感患者的住院和死亡风险。这项研究纳入在安大略省十家疗养机构中居住的老年人群，在1999-2000年的11次流感暴发中，给予奥司他韦进行治疗或预防。结果显示：疗养院的老年人群在流感暴发时，早期使用奥司他韦，可降低抗生素使用率；降低严重并发症和住院、死亡风险。

刚才已经提到孕产妇也是流感感染后非常重要的危险人群。这篇文章就关注了因甲型H1N1流感病毒感染确诊而住院的妊娠和非妊娠育龄妇女。研究目的是了解H1N1流感孕妇疾病严重程度及抗病毒治疗对疾病严重程度的影响。研究结果：在出现流感样症状48h内开始使用奥司他韦治疗，住院率及死亡率只有3.3%（P=0.002）。提示流感孕妇早期使用奥司他韦治疗可降低住院和死亡风险。

一项随机双盲对照研究，研究纳入来自北美和欧洲76家医疗中心的377例流感感染指征病例（ICs），其中163例（43%）经实验室确诊。所有ICs共计955例居家接触者（≥12岁），其中415例为接触流感阳性IC的病例。随机将接触者分为75mg奥司他韦组（493 例）、安慰剂组（462 例），在IC出现症状的48小时内，随机分配家庭接触者每天一次服用75mg奥司他韦或安慰剂，连续7天；ICs 未接受抗病毒治疗。结果显示：与安慰剂相比，奥司他韦对于接触了流感阳性病例的个人和家庭，总保护率高达89%和84%。

来自《新英格兰医学杂志》的一项研究：研究共纳入 1175 名流感爆发期间新加坡军营中存在感染风险的工作人员。对所有疑似感染的人员进行了检测，如果确认感染则对其进行临床隔离；同时，使用奥司他韦进行暴露后预防。研究结果：干预前共有75 人（6.4%）被感染，干预后有7人（0.6%）被感染，干预后感染率显著下降；总再生数（可归因于指示病例的新病例数）显著降低，从干预前的1.91（95%可信区间，1.50至2.36）降至干预后的 0.11（95%可信区间，0.05-0.20）。结果提示：奥司他韦暴露后预防，结合病原学筛查和隔离，有效降低了半封闭环境中H1N1流感暴发的影响。

奥司他韦可降低虚弱老年患者流感发病率。来自美国、欧洲的一项随机对照研究，研究纳入31家养老院中居住的548名身体虚弱的老年人（平均年龄81岁）。试验期间80%的研究对象接种过流感疫苗，研究每日一次持续6周口服奥司他韦在预防虚弱老年受试者中实验室确认的临床流感方面的疗效。结果显示：与安慰剂相比，服用奥司他韦后临床流感发病率降低92%[安慰剂12/272(4.4%)，奥司他韦1/276(0.4%)；P=0.002]。在接种流感疫苗的人群中，奥司他韦在预防流感方面有91%的有效性 [安慰剂11/218(5.0%)，奥司他韦1/222(0.5%)；P=0.003]。

这项研究纳入78项研究中的29234名住院患者，评估神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦）治疗和死亡率（主要结果）之间的关系。结果显示：与未使用抗病毒药物者相比，使用奥司他韦患者死亡风险降低19%；若在发病48h内使用，病死率可降低50%（P＜0.05）；与症状出现后2天内开始治疗相比，在开始治疗后第5天内每天延迟治疗，死亡风险率增加[校正风险比[HR 1.23][95% CI 1.18-1.28]；且随着每一天的延迟，HR增加，p＜0.0001。提示：早期使用奥司他韦治疗流感，可提高患者获益。

全球耐药性数据显示：奥司他韦耐药率低。

小结

1.呼吸道病毒性传染病一直以来都在威胁人类的生命健康；2.新冠肺炎与流感「叠加流行」给疫情防控带来双重压力；3.新冠疫情下，及时鉴别诊断，尽早防治流感是关键；4.抗流感病毒药物在流感防治过程中，发挥了重要作用；5.新型冠状病毒将持续存在，流感等呼吸道传染病仍在传播；6.今后应将这些呼吸道传染病共同管理，降低重症和死亡风险。

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本期直播嘉宾

李燕明

北京医院呼吸与危重症医学科主任，博士生导师，主要研究领域：呼吸系感染，气道过敏性疾病，呼吸危重症。牵头承担国家传染病重大专项课题、国家重点研发计划、国自然面上项目，作为分中心负责人参与卫计委行业专项、国家科技支撑计划等多项研究。国家呼吸专科医疗质量控制中心常务副主任；中国医师协会呼吸医师分会常委；中华医学会呼吸病学分会危重症学组委员；中国康复协会呼吸病学分会副主任委员，青年委员会主任委员；北京医学会呼吸病学分会常委；中国女医师协会药学分会副主任委员；中华预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会委员；Allergy中文版主编。