什么是I期临床试验？
剂量爬坡设计可分为3类：基于规则，基于模型和模型辅助的设计。
肿瘤新药爬坡设计应摒弃传统3+3，基于规则可选i3+3；模型辅助可选择BOIN、mTPI-2；基于模型的设计操作复杂，需慎重选择。
1 剂量爬坡试验与设计类型
1.1剂量爬坡试验
I期临床是新药在人体的首次使用，研究内容之一就包括人体的初始安全性和耐受性评估，以为后续临床试验探索推荐剂量和给药方案。
一般来说，随着剂量升高，疗效和毒性也随之增加。剂量爬坡试验(dose escalation study)，便是通过在起始剂量到最大剂量之间，一系列包括升降或保留剂量的序贯决策过程，以找到最大耐受剂量(maximum tolerated dose, MTD)。
剂量爬坡试验要素：包括起始剂量的选择，最大剂量的确定、递增剂量的选择、剂量爬坡决策、爬坡终止条件、DLT定义与评估、目标毒性概率的确定等等。
今天介绍的是其中剂量爬坡决策的代表方法，适用于肿瘤新药经典单药观察DLT的剂量探索。
1.2 爬坡设计的因素与分类
剂量爬坡方法的两大原则：
通过有限的样本量，尽可能准确地找到MTD；控制在MTD以下（疗效不足）以及MTD以上（超过耐受性）接受治疗的患者数量评价爬坡设计的三个因素：
决策透明及执行简便；调整的灵活性；统计性能表现剂量爬坡方法的分类：
依据是否对剂量-毒性关系预先作出假设，可将剂量爬坡方法分为非参数设计及参数设计。
非参数设计：不预先估计剂量-毒性关系，是基于规则的设计。参数设计：预先建立剂量-毒性关系模型，并根据入组过程中的数据更新模型，决定后续患者接受的剂量。依据模型的复杂程度，可以分为基于模型和模型辅助设计。
1 基于规则的设计(Rule-based design)
基于规则的设计不预先估计剂量-毒性关系，又称或基于算法的设计(Algorithm-based design)。特点：实施简便透明，应用广泛，接受度高。但缺点是缺乏灵活性，统计性能一般。包括以传统3+3设计为代表的普通A+B设计，加速滴定设计，新发展的i3+3，还有其他各种拓展变形，如PGDE就结合了药理学方法。2 基于模型的设计(Model-based design)
基于模型的设计利用实时数据修订模型。特点：具有较好的统计学性能，但决策不够透明，实施复杂，需统计师跟随试验实时修正，因此使用相对有限。主要的方法包括CRM，EWOC，BLRM等。3 模型辅助设计(Model-assisted design)
模型辅助的设计结合规则的易用与模型的性能。特点：在统计模型估计的基础上制定规则，保留统计性能的同时，有更好的易用性。代表的设计方法，包括BOIN，mTPI和mTP-2。
2 基于规则的设计
2.1 传统3+3设计
普通A+B设计，依据设定规则增加评估患者。最具代表性的就是传统3+3设计，也是应用最广泛的剂量爬坡设计，其他还有2+4,3+3+3等。
方法介绍：依据DLT人数，0/3递增，≥2/3递减，1/3则增加三人。再依据1/6递增，≥2/6递减；如递减到前一个出现过 DLT的剂量组，由此确定MTD
特点：较为直观、执行简便，既往应用广泛，接受度高。
传统3+3设计的问题：
缺少灵活性：目标毒性概率固定为33.3%。伦理及效率：较多患者暴露在有效剂量以下， 同时耗时较长。统计性能一般：MTD剂量接受治疗的患者最多6个，导致较大的变异性。事实上，包括监管和工业届统计专家在内，认为肿瘤精准治疗时代，应该摒弃传统3+3设计，使用更有效的方法来探索剂量。
2.2 加速滴定设计 ATD
加速滴定设计(accelerated titration design，ATD)
方法介绍：在传统3+3设计基础上的改进。减少了无效剂量的患者暴露，允许对同一受试者进行剂量递增，结合了剂量毒性模型分析毒性差异和累积毒性。特点：快速的初始剂量递增， 提高了效率。
问题：同一患者的剂量递增会部分掩盖较小剂量的治疗效应。同时如药物考虑存在迟发毒性，也不适用加速滴定设计。
2.3 i3+3设计
规则设计的统计性能就都不好吗？芝加哥大学的嵇元教授等于2019年提出了i3+3 (interval 3+3) 的方法，保留了基于规则设计的简便透明特点的同时，获得了良好的统计性能。
方法介绍：基于设定的目标毒性概率与等效区间，可获得升降剂量的区间。将实际DLT率与区间界限比较，便可获得以下剂量决策：DLT率小于区间下限则升高剂量；位于区间内则保留当前剂量；
如DLT率大于区间上限，同时DLT数-1/样本量小于下限，则保留当前剂量；DLT数-1/样本量未小于下限，则降低剂量；
i3+3设计同时也给出了决策表，可以方便使用者判断当前的剂量选择。一经问世，i3+3设计已开始得到应用。
3 基于模型的设计
不同于基于规则的设计仅依据事先设定的规则，基于模型的设计，则充分利用了试验过程中的信息，指导后续的剂量选择。
3.1 连续重评估方法 CRM
连续重评估方法 (continual reassessment method, CRM)
方法介绍：依据临床前结果推断剂量毒性曲线模型，并根据新接受治疗患者的数据更新模型，以此指导下一组患者接受的剂量，直到得到的剂量不再变化或达到样本量。依据更新后曲线的变化，就可得出目标毒性对应的剂量。特点：充分利用了已知信息，从连续剂量分布中推断MTD。
问题：设计复杂，需统计师实时调整模型，决策不透明；同时可能因剂量递增过快而出现剂量过高（overdose）的问题。
3.2 控制药物过量的剂量递增设计 EWOC
控制药物过量的剂量递增设计(escalation with overdose control, EWOC)
方法介绍：EWOC同样是在当前患者的信息上推断下一个患者的剂量。顾名思义，EWOC是在CRM基础上控制剂量过高的改良。特点：相比CRM，EWOC加入了推断下一例患者剂量过高的风险，如超过最大风险（如大于25%），则药物剂量不再递增。
问题：实施过程复杂。
以上两种方法以外，基于模型的设计类型不止于此，还可以结合毒性发生时间、结合疗效终点设计等。
总体来说，基于模型的设计统计性能较好，应用贝叶斯统计提供了新的视角，但由于其依赖先验模型及操作复杂，在其推出30年以来应用不广。
4 模型辅助的设计
有没有即具有统计学效能，又决策透明、易于实施的剂量爬坡方法呢？下面介绍的模型辅助的设计，可以回答这个问题。
4.1 贝叶斯最优区间设计 BOIN
贝叶斯最优区间设计 (Bayesian optimal interval design,BOIN), 即波音设计，由MD Anderson癌症中心的袁鹰教授于2015 年提出。
特点：获得优越性能的同时，决策流程透明，可结合决策表，灵活易用。
目前，BOIN设计已被工业和监管广泛接受应用于I期剂量爬坡试验，包括得到了FDA的官方认证。
4.2 改良的毒性概率区间设计 mTPI
无独有偶，模型辅助的设计的代表方法，还有嵇元教授于2010年提出的改良的毒性概率区间设计(Modified toxicity probability interval design,mTPI) 以及2017年更新的mTPI-2。
方法介绍：mTPI依据临床与统计确定的目标MTD和等效区间，定义3个剂量毒性区间：过低、适当和过高区间，通过计算3个区间的单位概率质量UPM来决定剂量增减。
mTPI同样可依据毒性概率区间的决策表简化操作，而不需要实时重复计算mTPI-2对mTPI的修正
mTPI中在样本量较小时，可能出现剂量过高的风险， 如接受2/4，3/6的DLT继续保留剂量。因此，2017年提出了mTPI-2设计，对此进行了修正，钝化了“奥卡姆剃刀”。
目前mTPI-2的使用较为广泛，已在大量临床试验中证明了其统计性能。
5 总结
今天介绍了抗肿瘤新药剂量爬坡试验中的一个要素：剂量爬坡决策。
1.爬坡设计方法分三类，分别是基于规则的设计，代表有传统3+3，ATD和i3+3设计；基于模型的设计，有CRM和EWOC；模型辅助的设计，介绍了BOIN，mTPI和mTPI-2。
2. 爬坡设计建议摒弃传统3+3, 基于规则可选i3+3，模型辅助可选BOIN，mTPI-2等，保留优越性能的同时又灵活易用。基于模型的设计，由于操作复杂应慎重选择。
剂量爬坡设计的方法远不于此，如毒性结合有效性终点探索最佳生物剂量（optimal biological dose，OBD），有EffTox，UBOIN设计等。与此同时，结合爬坡的其他要素，如最大剂量，联合爬坡等，也引出新的问题。
希望借此，能带来对剂量爬坡设计多一些了解。设计过程中，需要临床、药理与统计团队，与研究者和监管充分的沟通，以确保爬坡设计的高效与合理。
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