遵义医科大学陈永正、韩文勇团队：方酸二甲酯在钯催化[2 + 2 + 1]串联反应中的应用研究

 

方酸二甲酯是一种廉价易得的1,2-二羰基环化合物，由于其具有亲电性和高度环张力，可作为C4单元通过亲核加成以及扩环反应，被广泛应用于天然产物和复杂分子的构建（式1）。另外，由方酸二甲酯衍生的方酰胺也具有很大的吸引力，因为它既是H键的供体，也是H键的受体，还可以作为氨基酸的生物电子等排体。研究表明，芳酰胺骨架被高效应用于生物活性分子的设计，如一些候选药物perzinfotel、perzinfotel prodrug、navarixin、pibutidine和 BMY-25368已经进入到临床试验阶段。近几年，以芳酰胺作为离子对受体在分子识别和萃取领域也取得了较大进展。此外，具有两个氢键供体的刚性和平面结构是手性方酰胺催化剂设计的显著特点，这极大地促进了不对称有机催化的发展。尽管对于方酸二甲酯的应用已经取得了较大进展，但是大部分均集中在C1-C4位点，限制了方酸二甲酯在合成化学和药物化学中的应用。因此，进一步探索方酸二甲酯在化学合成领域中的其他功能仍具有重要意义。

式1 方酸二甲酯在合成化学和药物化学中的主要应用（图片来源：Org. Lett.）

近年来，遵义医科大学陈永正、韩文勇团队成功开发了一种基于色酮-降冰片烯-钯环（CNP）中间体，先后发展了α-溴代羰基化合物、苄溴类化合物、环丙烯酮和吖丙啶的[2 + 3 + 1]和[2 + 2 + 1]串联反应，合成了系列新型含色酮骨架的多环化合物（Org. Lett.,2019, 21, 8857; Org. Biomol. Chem.,2020, 18, 1112; Adv. Synth. Catal.,2020, 362, 3655; Org. Chem. Front.,2021, 8, 3413;Org. Chem. Front.,2021, 8, 3082）（式2）。

式2 基于CNP钯环中间体的串联环化反应（图片来源：Org. Lett.）

鉴于对CNP环钯中间体的进一步认识和探索，近日，该团队发现方酸二甲酯可以作为亲电烷基化试剂（C1源）通过氧化加成与CNP中间体进行反应，构建了另一类含色酮骨架的多环化合物（式3）。

式3 方酸二甲酯在Pd催化[2 + 2 + 1]串联反应中的应用（图片来源：Org. Lett.）

为进一步探索其他类型甲基酯是否也可以参与该类型的Pd催化[2 + 2 + 1]串联反应，作者尝试了草酸二甲酯、碳酸二甲酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲酯和甲酸甲酯。研究发现，这几类甲基酯均不是理想的反应底物（式4）。

式4 不同类型甲基酯在Pd催化[2 + 2 + 1]串联反应中的初步探索（图片来源：Org. Lett.）

最后，KIE实验研究表明C(sp 2 )–H活化或C(sp 3 )–H断裂不是反应的决速步骤，而反应级数实验表明芳酸二甲酯对CNP中间体的氧化加成可能是该反应的决速步骤。

综上，该团队开发了一种钯催化3-碘代色酮、降冰片烯和方酸二甲酯的三组分[2 + 2 + 1]串联反应，合成了系列新型结构的色酮衍生物，为后期色酮类药物活性分子的筛选提供了物质基础。在该工作中，方酸二甲酯首次作为C1源参与有机合成，为该环状1,2-二羰基化合物在合成化学中拓展了新的应用。

论文信息：

Palladium-Catalyzed Domino Reaction for the Assembly of Nor-bornane-Containing Chromones with Dimethyl Squarate as the Solid C1 Source

Fei Li, Hui-Min Li, Ren-Feng Xiu, Jin-Ke Zhang, Bao-Dong Cui, Nan-Wei Wan, Yong-Zheng Chen and Wen-Yong Han*

Organic Letters, DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03713

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