新冠感染后持续发热，曾被诊断间质性肺炎，激素治疗后病情仍进展，原因为何？

一、病例介绍

患者，女，52岁，主因「间断发热2月余」于2023年3月3日就诊中日友好医院呼吸与危重症医学科。

现病史：患者2月余前（2022年12月25日）出现间断发热，体温最高38.5℃，伴干咳、乏力及周身酸痛，自服退热药物后体温可降至正常，1周后上述症状改善，未就医。2周后（2023年1月8日）再次出现发热，体温最高39℃，伴干咳，口咽拭子新冠核酸阳性，当地诊所予口服阿兹夫定5mg/日 7天，效果不佳。2023年1月19日就诊当地医院，查血常规大致正常（WBC 7.52×109/L，Neu 76.7%，Lym 1.14×109/L，CRP 9.39mg/L），胸部CT提示双下肺磨玻璃影（未见原片），予静点甲强龙40mg/日 3天，然后减量为20mg/日 7天。但是治疗效果不佳，仍间断发热。1月前（2023年1月30日）转至上级医院，复查胸部CT提示双肺多发磨玻璃、渗出及实变影。

图1 胸部CT平扫（2023年1月30日）

考虑「间质性肺炎？」，予再次静点甲泼尼龙40mg/日 5天，之后序贯口服泼尼松30mg/日，并逐渐减量（每周减5mg/日）。患者咳嗽症状逐渐好转，但仍每日发热，体温高峰40℃，热峰每日晨起（4-5点）一次，口服激素后大量出汗并退热，中午时体温降至正常。发热时伴有胸闷，自测SpO2最低约80%，自行予家庭氧疗，伴夜间盗汗。间断就诊于外院及我院门诊，先后予莫西沙星、头孢地尼口服抗感染治疗，效果不佳，泼尼松用量15-25mg/日。为进一步诊治收入我科。

既往史：确诊滤泡淋巴瘤5年，R-CVP方案化疗后缓解，每3月利妥昔单抗维持治疗（末次2022年12月15日）。余既往、个人、家族史无特殊。

体格检查：T 38.2℃，P 83次/分，R 19次/分，BP 98/91mmHg，SpO2 92%（未吸氧）。双肺呼吸音粗，左上肺可闻及少许湿啰音。

入院诊断

1.发热、双肺阴影待查 肺部感染？间质性肺炎？2.滤泡淋巴瘤 利妥昔单抗治疗后

病例特点

患者中年女性，亚急性病程，主要表现为间断发热2月余，伴干咳、胸闷及低氧，胸部CT可见双肺多发磨玻璃、渗出、实变影，右肺下叶为著，大剂量糖皮质激素、经验性抗菌治疗效果不佳，影像学逐步进展。病初曾有新冠核酸阳性，口服阿兹夫定一疗程抗病毒治疗，未复查新冠核酸。既往滤泡淋巴瘤病史，化疗后疾病缓解，目前规律利妥昔单抗维持治疗。

鉴别诊断思路

患者主要临床特点为发热伴肺部阴影，首先需要鉴别感染性和非感染性疾病。

1、感染性疾病方面：患者胸部影像学表现为双肺多发磨玻璃影、逐渐进展，符合病毒性肺炎表现。患者病初曾查新冠核酸阳性，但已接受一疗程抗病毒治疗，且病程相对较长。是否可能为宿主免疫抑制状态导致病毒清除较慢，新冠病毒持续感染？是否合并其它病毒（如流感病毒、巨细胞病毒感染）或特殊病原体感染（如PCP）可能？

2、非感染性疾病方面：结合影像学表现有弥散性磨玻璃、渗出，需考虑鉴别间质性肺炎。患者起病前曾使用生物制剂治疗（利妥昔单抗），是否有可能为药物相关间质性肺炎？但患者无明显结缔组织疾病表现、入院前使用大剂量糖皮质激素效果不明显。

诊疗经过

入院完善检验检查

WBC 5.26×109/L，Neu 4.71×109/L（89.5%），Lym 0.33×109/L，HGB 95g/L，PLT 182×109/L；CRP 62.73mg/L↑，血清铁蛋白397.9 ng/ml↑；

肝肾功能、心脏、凝血指标正常范围内；

抗核抗体谱、血管炎抗体谱、类风湿因子相关抗体（-）；

淋巴细胞亚群：CD3+T 762 cells/ul，CD19+B 0 cell/ul；

口咽拭子新冠核酸（+），血新冠抗体IgG（-），呼吸道病毒RT-PCR十二项（-）；血G、GM试验（-），血培养（-），血结核感染T细胞试验（-）；

动脉血气：I型呼吸衰竭；

胸部CT：双肺多发斑片、磨玻璃密度影，部分较前新发，部分病变吸收。

图2 胸部CT平扫（2023年3月3日）

入院后患者仍有间断发热，体温高峰每日1-2次，最高体温 39℃。予物理降温、NSAIDs对症退热治疗。

图3 患者入院后体温变化

2023年3月6日行支气管镜检查：气管及支气管黏膜光滑、镜下未见异常。左上叶尖后段超声小探头可探及中央型异常回声影，留取灌洗液。肺泡灌洗液送检细菌培养、真菌培养（-），支原体、衣原体、PCP、CMV核酸（-）；mNGS结果：新型冠状病毒（BF.7.14） 29317 reads，未发现细菌、真菌、寄生虫、DNA病毒核酸。

结合影像学游走性肺炎、咽拭子及BALF病原学结果，考虑为新冠病毒持续感染。2023年3月7日起予奈玛特韦/利托那韦口服抗病毒治疗，3月8日患者体温恢复正常、咳嗽及气短症状逐渐缓解，吸空气血氧饱和度恢复至96%以上。2023年3月13日复查胸部CT：双肺病变较前减少。

住院期间糖皮质激素规律减量。3月10日、3月14日复查痰及口咽拭子新冠病毒核酸转阴后出院。

图4 胸部CT平扫（2023年3月13日）

出院诊断

新型冠状病毒感染（重型） I型呼吸衰竭  滤泡淋巴瘤 利妥昔单抗治疗后 B淋巴细胞缺乏 轻度贫血

二、讨论

本例患者是一例以间断发热起病的中年女性，免疫抑制宿主，接受抗CD20单抗治疗、外周血B细胞计数为0。患者在新冠病毒感染后，出现持续发热，辗转多家医院就诊，曾诊断为间质性肺炎从而启动大剂量糖皮质激素治疗。经过仔细的鉴别诊断，最后发现发热的原因是新冠病毒持续感染，因为B细胞免疫功能缺陷、病毒迟迟无法清除，从而导致长期发热和游走性肺炎表现。在启动口服抗病毒治疗后，患者体温很快恢复正常，糖皮质激素逐渐减量。

对于免疫正常的宿主，新冠感染后病毒很快能被清除，临床症状也大多在1周内完全缓解。但对于免疫缺陷宿主，新冠感染的病程可能远远超过免疫正常人群。

目前认为B细胞和CD4+T在病毒清除过程中扮演着重要角色[1,2]。临床观察中，我们发现B细胞功能缺陷患者，例如接受抗CD20单抗、BTK抑制剂、CART等抗B细胞治疗的患者，可能出现持续新冠病毒阳性，值得我们关注。目前文献报告的最长持续阳性时间超过300天[3-7]。对于免疫缺陷宿主，应当考虑到病毒清除延迟，适当延长抗病毒治疗的疗程、联合应用抗病毒药物，以帮助尽快实现病毒清除和症状控制。

三、展望

参考文献

1. DeWolf S, Laracy JC, Perales MA, Kamboj M, van den Brink MRM, Vardhana S. SARS-CoV-2 in immunocompromised individuals. Immunity 2022; 55(10): 1779-98.

2. Lyudovyk O, Kim JY, Qualls D, et al. Impaired humoral immunity is associated with prolonged COVID-19 despite robust CD8 T cell responses. Cancer Cell 2022; 40(7): 738-53.e5.

3. Baang JH, Smith C, Mirabelli C, et al. Prolonged Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Replication in an Immunocompromised Patient. J Infect Dis 2021; 223(1): 23-7.

4. Calderon-Parra J, Munez-Rubio E, Fernandez-Cruz A, et al. Incidence, Clinical Presentation, Relapses and Outcome of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection in Patients Treated With Anti-CD20 Monoclonal Antibodies. Clin Infect Dis 2022; 74(10): 1786-94.

5. Duléry R, Lamure S, Delord M, et al. Prolonged in-hospital stay and higher mortality after Covid-19 among patients with non-Hodgkin lymphoma treated with B-cell depleting immunotherapy. Am J Hematol 2021; 96(8): 934-44.

6. Lee CY, Shah MK, Hoyos D, et al. Prolonged SARS-CoV-2 Infection in Patients with Lymphoid Malignancies. Cancer Discov 2022; 12(1): 62-73.

7. Sepulcri C, Dentone C, Mikulska M, et al. The Longest Persistence of Viable SARS-CoV-2 With Recurrence of Viremia and Relapsing Symptomatic COVID-19 in an Immunocompromised Patient-A Case Study. Open Forum Infect Dis 2021; 8(11): ofab217.

中日友好医院呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心

国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 中国医学科学院呼吸病学研究院

徐九洋 王业明 赵青 曹彬

作者介绍

徐九洋

中日友好医院呼吸与危重症医学科医师。毕业于清华大学医学实验班，获得临床医学博士学位，北京市优秀毕业生，曾赴美国匹兹堡大学进行两年访学（呼吸道病毒学）。

王业明

博士。中日友好医院呼吸与危重症医学科医师。主要研究方向为流感及其他呼吸道病毒感染性疾病。在多种SCI杂志发表多篇论文。作为课题骨干参与科技部重点研发、传染病重大专项以及H7N9应急专项等多项课题。

赵青

中日友好医院呼吸与危重症医学科主治医师，北京康复医学会委员，主要研究领域：呼吸系统慢性疾病，呼吸康复。以第一作者发表论文多篇，参与多项国内多中心临床研究。

曹彬

中日医院呼吸与危重症医学科（PCCM）主任；国家呼吸医学中心副主任；中国医学科学院呼吸病学研究院副院长；学术任职：中国医学科学院学术咨询委员会学部委员；中华医学会呼吸病学分会候任主任委员；中国抗癌协会第一届肿瘤呼吸病学专业委员会主任委员；国际流感和呼吸道病毒感染学会(ISIRV) 委员；Clinical Respiratory Journal副主编；《中华结核和呼吸杂志》副主编。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考