Cell | 系统分析2658个患者的肿瘤内异质性

 

原创 存在一棵树 图灵基因 今天

收录于话题 前沿生物大数据分析

撰文：存在一棵树

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亮点

肿瘤内异质性（ITH）是治疗耐药性的机制，本文跨越38个癌症类型的2658个癌症样品，对其全基因组序列广泛地表征了肿瘤异质性，并全面注释了亚克隆事件的泛癌资源。

2021年4月7日，弗朗西斯·克里克研究所的Peter Van Loo团队在《Cell》上发表了一篇名为“Characterizing genetic intra-tumor heterogeneity across 2,658 human cancer genomes”的文章。该研究团队开发了一个强大的共识策略，通过调用拷贝数和簇突变来评估肿瘤内异质性（ITH）及其起源、驱动因素以及在肿瘤发展中的作用，并将这些方法应用于全基因组泛癌分析(PCAWG)倡议的38种不同的癌症类型的2658个肿瘤。

癌症在进化过程中会积累体细胞突变，这些突变可能会赋予宿主细胞适应性优势的驱动因素，并导致克隆扩增，在扩增后期，空间分离和不完全选择性扫描导致出现遗传信息不同的细胞群，表现为肿瘤内异质性（ITH）。在这些具有ITH的肿瘤细胞群中，亚克隆突变代表具有相同突变的细胞子集所拥有的突变类型。

ITH是治疗耐药性的机制，因此是一项重要的临床挑战，这里该团队开发了强大的共识策略，并利用PCAWG数据集来表征各种癌症类型的ITH，包括单核苷酸变异（SNV）、插入或缺失（indels）、SV和CNA以及亚克隆驱动器、亚克隆选择和突变特征。如图1所示，研究团队开发了用于变体调用、拷贝调用和亚克隆重建的集成方法。

对亚克隆的鉴定能力取决于样品纯度、肿瘤倍性和测序深度，这里将其总结为每个肿瘤染色体拷贝的读取次数（nrpcc），并专注于1,705个基因组的鉴定，上述集成方法能够在这些基因组中检测包含超过30％肿瘤细胞的亚克隆。如图2所示，研究团队在1,621（95.1％）个肿瘤中检测到一个以上的亚克隆扩增；在所有癌症类型中除黑色素瘤之外，其他都可在超过75％的样本中检测到至少一种亚克隆扩增；且亚克隆SNV、插入缺失、SV和CNA的平均比例在不同癌症类型之间差异很大，表明每种癌症类型都有其独特的进化过程。

亚克隆之间可能存在线性相关(父子关系)，也可能是并行分支 (兄弟亚克隆)，由于亚克隆分离的分辨率有限，很难在单样本测序数据上建立亚克隆之间的进化关系。如图3所示，对于线性相关亚克隆（父子关系），研究团队通过在一个没有拷贝数增加的区域中检测归属于子基因的SNV，其只能在携带父基因SNV的读位子集中找到；类似地，对于并行分支（兄弟亚克隆）的检测，研究团队在单倍体区域中可检测到重叠的读码携带的SNV属于两个不同的亚克隆，而不是两个相同的。分析发现，在全癌环境中，与线性关系相比，两个亚克隆呈分支关系的可能性高3.11倍，而这种分支与线性的比率与突变率无关，意味着即使在突变率低的肿瘤中，分支进化也是整个肿瘤类型的常态。

亚克隆突变是动态变化的，如图4所示，研究团队利用PCAWG驱动程序注释深入了解克隆驱动程序和亚克隆驱动程序SNV、插入缺失和SV，发现85%至少有一个亚克隆的样本不包含已鉴定的亚克隆驱动基因SNV或indel，只有11%的亚克隆包含驱动基因SNV或indel，而克隆驱动基因SNVs或indels在76%的样本中检测到，但研究团队推测这是因为晚期驱动基因突变池太大，到目前为止无法进行足够广泛的取样。最后，研究团队为评估肿瘤内异质性对临床治疗的潜在影响，研究人员评估了活性驱动突变的克隆性，发现60.1%的肿瘤至少有一个临床活性位点，其中9.7%包含至少一个亚克隆活性驱动因子，4.7%仅显示亚克隆活性位点，这可能是临床上靶向亚克隆突变的治疗失败的原因。

综上所述，该研究团队检测了大多数癌症类型中亚克隆驱动基因突变的阳性选择，并识别出癌症类型特异性的驱动基因突变、融合、结构变异和拷贝数改变的亚克隆模式，以及亚克隆扩增之间突变过程的动态变化。其结果强调了ITH及其驱动因素在肿瘤进化中的重要性，并从全基因组测序数据中提供了一个全面注释亚克隆事件的泛癌症资源。

教授介绍

PeterVan Loo，Francis Crick Institute研究所Winton小组负责人。其2008年在宾夕法尼亚大学获得医学博士学位，后在挪威奥斯陆大学癌症研究所完成博士后研究；2010年在英国惠康桑格研究所癌症基因组项目任职博士后研究员，期间开发了研究癌症基因组拷贝数改变的计算技术，以及从全基因组测序数据研究肿瘤进化历史和亚克隆结构的方法，开创了癌症分子考古学的领域；2014年成为英国癌症研究伦敦研究所小组组长；2015年入职Francis Crick Institute研究所，其研究利用大量平行测序的努力来研究癌症基因、癌症的突变过程和肿瘤的进化，勾画了许多癌症类型的典型进化轨迹。他还是泛癌全基因组分析（PCAWG）计划的进化和异质性工作组的主要负责人，也是100,000个基因组计划的肉瘤部门的基因组学负责人，于2015年获得英国癌症研究未来癌症研究领导者奖， 2017年获得了VIB校友奖。

参考文献

1、Dentro, Stefan C et al. “Characterizing genetic intra-tumorheterogeneity across 2,658 human cancer genomes.” Cell vol.184,8 (2021): 2239-2254.e39.