中国首例复方现代创新中药引入美国市场

 

近期在国家加快药政评审新政鼓励下，大量国际创新药快速引进中国市场已成为行业热点。相反，中国原研创新药，特别是中国独有的复方现代中药，却鲜有真正走出国门服务全球患者。经过天士力的不懈努力，复方丹参滴丸(美国FDA临床研究申报代码：T89)引入美国市场后将有效填补这一空白。

2018年9月6日，天士力医药集团股份有限公司（简称“天士力”）与美国制药企业Arbor Pharmaceuticals, Inc.（简称“Arbor公司”）宣布，就T89在美国的研发与市场销售展开全面合作。根据协议，Arbor公司将出资最高2300万美金的研发付款，与天士力方共同进行T89美国FDA相关临床开发研究和药政申报；同时获得T89相关适应症在美国本土的独家销售权，天士力方在药品上市后可获得最高5000万美金的销售里程碑付款，以及最高可达毛利50%的销售分成。

此次合作开创了中国首例复方现代创新中药销售许可权引入美国市场的先河，双方管理层都高度重视此次合作，在美国马里兰州举行合作签字仪式。天士力控股集团总裁、天士力医药集团股份有限公司董事吴迺峰，天士力控股集团董事局执行主席、天士力医药集团股份有限公司董事长闫凯境，天士力医药集团副董事长、天士力北美药业总经理孙鹤；Arbor公司首席执行官Ed Schutter、市场营销副总裁Thom Rowland、商务拓展副总裁Brian K. Adams博士，临床研发副总裁Steven D. Caras博士出席了活动。

记者根据此前美国FDA网站公布信息来看，全球获批的植物药仅有2例，且皆为美国国外单方植物药产品。T89是中国首个完成FDA临床Ⅲ期阶段的复方现代中药产品，其他中国公司申报的中药产品均处于临床I期和Ⅱ期，进度相对较慢。

T89 FDAⅡ期和Ⅲ期试验数据经过美国药企严格尽调并获认可

Arbor公司是美国心脑血管领域专科处方药物销售公司，目前销售的两款心脑血管产品均为First-in-class产品，在引入知名药品方面美方拥有严格且完整的尽调体系，与其合作的制药公司也都是国际知名的医药公司，Arbor此前就曾引入过全球知名药企日本武田制药的心脑血管药物。

经历多轮尽调之后，Arbor对T89在美国进行的Ⅱ期和和全球多中心进行的Ⅲ期临床试验经历和数据如数家珍。Ⅱ期临床数据显示T89用于稳定性心绞痛二次发作预防和治疗的临床试验黄金观察指标，即对最大运动耐受时间的改变具有统计学显著和临床显著双重意义。Ⅲ期临床数据显示第六周时 T89 的高、低剂量治疗组相对安慰剂组和三七组对提高平板运动时间在 p<0.05 统计学水平上具有显著意义，临床试验实际统计结果 p 值为 0.02，而且运动时间提高的趋势和速率的临床意义显著；第四周的点对点比较结果统计学临界显著。

美国Arbor公司聘请的数据统计专家认真分析T89十多年的研发数据，尤其是T89美国FDAⅡ期和Ⅲ期研发数据，统计结果与天士力公告情况一致，美国Arbo认为T89美国FDAⅡ期和Ⅲ期研发数据真实、可信。同时，Arbor尽调了T89在美国的7项授权发明专利，这些专利覆盖了T89产品、制剂、临床用途、以及需要FDA批准的CMC各项指标。这些专利除了美国区域以外，还通过PCT保护途进入了欧洲、日本、澳大利亚和韩国等其他国家和地区。

此外，Arbor公司高管还专程到访天津天士力总部，详细地尽调了天士力的国际化生产能力。天士力结合国际市场的需求和标准，优化原材料种植、加工、提取、制剂、流通等各个产业节，实施国际标准管理，全面优化升级现有产业链。天士力还创新运用国际领先的现代中药过程控制技术，建立了中药生产过程一致性评价方法，实现了中药生产的数字化和智能化。现场的所见所闻，让Arbor公司坚定了对天士力国际化生产质量的信心。

美方正是基于对于天士力生产能力的了解，对产品、专利、试验数据的信心，以及参加FDA和天士力沟通会议，感受到FDA对天士力临床方案合理性与专业度的认可后，才做出与天士力达成合作的决定与天士力一同出资完成最后阶段的美国试验，获得产品美国市场的销售许可权，共同分享利益。“基于我们对于T89临床研发数据研究显示，要开展的FDA三期验证性试验应该会成功。” Arbor公司业务发展副总裁Brian K. Adams表示：“在数百名患者进行的先前研究表明，T89具有良好的抗心绞痛特性，而且副作用小，可以长期服用。如果获得批准，我们相信一些心脏病专家会更喜欢天然植物治疗的选择，其治疗效果、安全性和长期服用无负作用均优于市场上现有的产品。”

美国专业药企认可T89的药物疗效和潜在价值，提前投资心脑血管创新药

作为专科心脑血管处方药销售公司，Arobor公司一直在全球范围内寻找药物疗效好的创新药。不同于引入其他化学药产品，T89作为复方现代中药对Arbor来说也是一项全新的挑战。Arbor判断美国市场已经做好迎接复方中药的充分准备，并认为T89可以成为一个美国心脑血管的主导产品。

Arbor管理层认为，尽管T89在药品品类属于全新品类，但其有别于化学药作用机理的优异表现给他们带来了极大信心：T89作为复方现代中药表现出了典型的作用持久稳定的特性，经过Ⅱ期Ⅲ期试验数据分析，发现中药随着服药时间的延长，疗效呈现逐渐递增。同时对标市场上同类适应症产品用药，雷诺嗪会导致QT间期延长、硝酸甘油长期服用具有耐药性、阿司匹林则会部分导致胃出血，T89副作用非常低。

T89已接近Ⅲ期试验最后冲刺阶段也是Arbor选择合作一个重要原因。T89这样的心脑血管创新药与Arbor公司的销售团队非常契合，提前投资具有很大价值。

Brian表示：“Arbor公司在美国的心血管市场已经建立了商业团队，我们有两个心血管产品用于治疗高血压（Edarbi和Edarbyclor），还有一个用于治疗心力衰竭产品（BiDil）。我们认为T89是一种潜在的、创新的治疗慢性稳定性心绞痛的药物，非常适合我们目前的与美国执业心脏病专家合作紧密的销售团队。”T89的合作仅是开始，天士力拥有养血清脑、丹参多酚酸、普佑克等多款心脑血管领域的专利药品，未来双方将更加全面进行战略合作。这将有助于Arbor公司在美国构建心脑血管领域的核心产品群，在其坚实市场网络的基础上成为美国心脑血管药品市场的领先者。

同时，T89防治急性高原综合征(AMS)也已获得IND,并开展了临床Ⅱ期试验，目前试验进度顺利。

美方对T89未来临床试验成功充满信心

美国FDA此前对T89三期试验给出正向回应，并指出药物临床价值和统计学具有显著意义。按照美国新药申报要求，公司需最后增补一个六周统计显著的验证性临床实验，作为新药批准的依据。

中国中医科学院江苏分院研究员李松林表示，在美国FDA进行Ⅲ期临床试验的补充性试验业内极为常见。以对标产品雷诺嗪为例，该药物就是通过在FDAⅢ期临床试验之后补充了验证性研究而最终批准上市的药物。从1997年到2001年期间，雷诺嗪开展了2个Ⅲ期临床试验。这两个试验均是以运动平板为评价方法，在治疗峰值时体现出治疗效果，但第二个试验在谷浓度时仅表现出临界有效（marginal effect）。FDA认可雷诺嗪的有效性，但是还需补做了一个有效性验证临床研究观察心绞痛发作次数，最终FDA批准雷诺嗪作为治疗心绞痛药物上市。

Brian表示，“天士力一直与FDA进行了不断的且富有成效的对话，包括最近Arbor也参加聆听了FDA和天士力的 C类会议。目前天士力正在最终确定试验方案，并将提交FDA审议讨论。我们认可天士力方面的数据分析，只需要确认新一轮临床试验数据和我们上交FDA的方式更加严谨精确，在这方面我们团队肯定可以提供一些帮助。”Arbor公司看到，天士力与FDA的沟通非常具有建设性，FDA认可天士力的临床方案合理性与专业度，这也是推动Arbor与天士力合作的重要原因。

“我们目前的研究表明，T89应该可以在这个关键性FDA要求的第三期确认性试验中获得成功。一旦获得成功，将毫无悬念地获得美国FDA的批准。”Brian说。

T89未来将成为北美最具竞争力心脑血管专利药 美药企看好潜在市场价值

北美是慢性心绞痛全球最大市场，年轻人久坐不动等不良生活方式使这一市场不断上升。2012年美国统计数据显示，美国拥有慢性心绞痛的疾病患者820万人，且每年新增确诊病人为 56.5万人。

目前美国心脑血管市场最大药品雷诺嗪将在2019年到达专利有效期。而据银河证券研究报告显示,T89与雷诺嗪相比优势显著：安全性方面，雷诺嗪的副反应导致QT 间期延长是无法回避的根本性问题。雷诺嗪有药物相互作用的黑框警示，服用其他药物的人不能同时服用雷诺嗪。即使在这样的情况下，雷诺嗪的市场销售额仍可达8.89亿美元。有效性方面，T89在改变最大运动耐受时间（TED）这一黄金指标上，无论在绝对值还是时效、量效关系方面均优于雷诺嗪，在绝对值方面，已完成的Ⅲ期临床试验显示，T89治疗组与三七+冰片/安慰剂组的差异值远大于雷诺嗪的24秒；从时效关系、量效关系看，T89从试验第二周的20 多秒提升到第六周的80 多秒。如果T89获批美国上市，将有望成为治疗慢性心绞痛极具竞争力的药品。

天士力和美国Arobr公司合作开展T89 FDA临床开发的同时，也将同步开展未来产品销售方案的制订和市场推广的准备。Arbor公司目前销售超过20个NDA（New Drug Application）或ANDA（Abbreviated New Drug Application）批准的产品，公司拥有超过500名员工，其中有约400名专业销售人员，覆盖全美国心脑血管的销售人员也超过200多名，管理人员在制药行业的平均从业年限超过15年，在药品市场准入、产品上市、市场扩展等方面经验丰富。

Brian表示，“雷诺嗪是一种已被FDA批准的用于治疗慢性稳定性心绞痛的产品，根据全球最大的医药研发外包（CRO）公司——昆泰医药（IQVIA）数据，2017年的其总销售额为8.89亿美元。作为第一个也是唯一一个用于治疗慢性稳定性心绞痛的天然植物药疗法，我们相信T89将为全球医生提供一个重要的新治疗选择。T89的销售潜力不言而喻。”

20多年来，天士力一直在探索一条结合现代科学标准和手段的现代中药发展道路，持续深耕、越作越深。此次天士力与Arbor公司的成功合作，不仅是复方现代中药进入国际市场的里程碑，也是中国药企与美国药企合作的里程碑。这体现了美国药企对天士力研发、质量管理和生产能力的充分信任，期望未来中药通过国际化发展，推动更多中国医药企业掌握引领世界的创新能力和科技水平，培育具有世界影响力的复方现代中药品牌

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