从绿竹生物上市看国内带状疱疹疫苗的竞争格局

 

转自：药渡

又一家带状疱疹疫苗企业来了。

带状疱疹这种俗称“蛇缠腰”“缠腰龙”，会唤起不少人疼痛、流脓的回忆。特别是在50岁以上的患病人群中，很大一部分都留下了后遗症。可以说，带状疱疹疫苗的重要性之于中老年人，不亚于HPV之于女性。但在过去，带状疱疹疫苗不论是供应量还是价格，始终无法满足市场需求。

需求强烈，且极大地未被满足，带状疱疹疫苗市场自然引得众多疫苗企业争先恐后地进入。这其中，绿竹生物是最优秀的一家。

被智飞生物“掏空”

与近年来一众被单独拆分上市的疫苗企业不同，绿竹生物成立至今已有22个年头，但神奇的是其目前仍未有产品商业化上市。

这是为何？

追溯历史，绿竹生物成立于2001年。彼时，由智飞生物实际控制人蒋仁生与张琰平、吴冠江共同出资设立了绿竹生物，三人分别持股50%、45%、5%。

自成立以来，绿竹生物来已成功研制了3种多糖蛋白结合疫苗（Hib、AC-Hib和AC结合）、2种多糖疫苗（ACYW135和AC多糖）和1种病毒灭活疫苗（EV71），其中5款上市产品和1款在研产品均通过与智飞生物的合资公司智飞绿竹转让至智飞生物。

智飞绿竹于2003年10月成立，成立时绿竹生物持股80%、蒋仁生持股15%、孔健持股5%。2008年起，经过一系列复杂的重组，智飞生物分别以4666.7万元、800万元、533.3万元的价格，收购了张琰平、孔健、蒋先敏持有的智飞绿竹29.4%、5.04%、3.36%股权，完成了对智飞绿竹的全部控制。

经过这一“收购式”的重组，智飞生物于2010年9月成功上市。从绿竹生物转让走的多款疫苗为智飞生物带来了数十亿元的丰厚业绩。

被智飞生物“掏空”的绿竹生物也在2013年进行了股份制改革，由孔健、张琰平及蒋先敏分别拥有股份制改革后的绿竹生物61%、35%及4%权益。

2019年起，绿竹生物进行了多轮融资，其中，A轮融资2.5亿元、B轮3.5亿元、B+轮1.2亿元、C轮2.18亿元。截至C轮融资结束，绿竹生物投后估值达44.2亿元。

在投资股东中，我们看到了很多投资界大佬和同行业的身影，包括赛升药业、建银国际、和瑞创投、丽珠医药、泰格医药、屹唐创投等机构。其中，赛升药业持有绿竹生物IPO前7.16%股份、丽珠医药持有1.21%、泰格医药持有1.21%等。

绿竹生物IPO前股东结构

尽管多项疫苗技术转让至智飞生物，但绿竹生物凭借创始人孔健及其团队在人类疫苗和免疫学领域30多年的经验和技术知识，打造了五个技术平台，建立了多元化及先进的产品管线。

多重优势

创始团队孔健、张琰平及蒋先敏均有超过35年的研究工作经历。孔健在创立绿竹生物以前，曾于北京生物制品研究所工作逾14年，离职前是北京生物制品研究所科技开发处处长及免疫诊断研究室主任，还曾在中国生物制品总公司担任生物医学研究员；张琰平和蒋先敏也均曾是北生所的研究员。

通过使用自研的Fabite技术平台及哺乳动物表达技术平台，绿竹生物目前建立的产品管线包括了7款在研项目，包括3款疫苗（重组带状疱疹疫苗、重组水痘疫苗和重组狂犬病疫苗）、1款阿达木单抗生物类似药和3款双抗（CD3/CD19、CD33/CD3、CD19/CD3）。

绿竹生物研发管线

从绿竹生物的这条管线中，我们看到，重组水痘疫苗、重组狂犬病疫苗、CD33/CD3双抗和CD19/CD3双抗，还处于临床前研发状态，有为冲击IPO而凑数之嫌疑；生物类似药阿达木单抗处于临床II期，在国内的进度上完全没有竞争力。

只有一款重组带状疱疹最为亮眼。

重组带状疱疹疫苗LZ901是绿竹生物自主研发的核心产品，预计将成为全球首款具有四聚体分子结构的带状疱疹疫苗。

LZ901是一种重组的四聚体融合蛋白，由与两个Fc结合的VZV gE组成，以模拟VZV（水痘带状疱疹病毒）入侵人体时，VZV抗原与抗体结合形成的免疫复合物。APC（抗原呈递细胞）表面的Fc受体与LZ901抗原的两个Fc区结合，然后通过巨噬细胞和树突状细胞的吞噬作用或B细胞的受体介导的内吞作用将其内化，并降解为肽片段。

然后APC将这些肽片段与II类主要组织兼容性复合体（MHC）分子共同呈现或与I类MHC分子交叉呈现在其细胞膜的表面。辅助型(CD4+)T细胞识别并与APC膜上的LZ901抗原II类MHC分子复合物或LZ901抗原I类MHC分子复合物相互作用。这种相互作用诱导了基于Th2的体液免疫反应，并启动了细胞毒性(CD8+)T细胞，通过凋亡杀死感染VZV的细胞。除了向辅助型(CD4+)T细胞呈递LZ901抗原外，B细胞还产生中和抗体以中和VZV，并形成记忆反应，对VZV提供长期保护。

LZ901的作用原理

目前在中国，只有一款葛兰素史克（GSK）的基因重组亚单位带状疱疹疫苗Shingrix上市销售。

虽然LZ901及Shingrix均是利用重组蛋白技术，但LZ901的机制与Shingrix不同，且两者均有显示抗原的不同细分技术路线和方法。

Shingrix采用创新的佐剂技术，而LZ901具有创新的四聚体分子结构。Shingrix具有与VZV gE相同的分子结构，其依赖于免疫兴奋剂QS21等佐剂的添加来增强gE蛋白的免疫原性，因为gE蛋白质的细胞外区域依赖添加具有强免疫刺激剂的佐剂来刺激gE蛋白质产生更强的免疫原性；LZ901具有四聚体分子结构，由VZV gE结合到两个Fc，以于VZV侵入机体时模仿VZV抗原绑定至抗体时形成的免疫复合物。

LZ901的四聚体分子结构

今年2月份，绿竹生物发布LZ901与Shringrix的头对头临床试验数据显示，LZ901拥有多方面的显著优势。

安全性方面，与Shingrix组、安慰剂组相比，LZ901高/低剂量组观察到的不良反应发生率和严重程度与安慰剂组相当，均远低于Shingrix组。

免疫反应方面，根据于中国进行的LZ901的I期临床试验收集的免疫原性数据，已经证明与Shingrix相比，LZ901全程接种后抗VZV抗体水平并无显著差异，表明LZ901的免疫原性不低于Shingrix。

另外，LZ901还拥有价格优势。Shingrix定价为每针人民币1600元，每次治疗共注射两针；而LZ901的零售价预计约为500至800元一针，每个疗程共注射两针且不需要第三剂加强针，价格更经济实惠。

根据GSK年报显示，2022年,shingrix全球销售额32亿美元，而且还在爆炸性增长中。带状疱疹疫苗这一诱人的市场，吸引了众多Biotech纷至沓来。

广阔的蓝海

带状疱疹是一种病毒感染，会引致疼痛的皮疹，症状包括该区域的疼痛、瘙痒或刺痛，随后会发展为皮疹，最常见的并发症是带状疱疹后神经痛(PHN)，约9%至34%的带状疱疹患者存在发生PHN的潜在风险。带状疱疹的其他并发症可能导致涉及眼睛的严重并发症，包括失明，在罕见情况下，它还可能导致肺炎、听力问题、脑部炎症或死亡。

在中国，50岁及以上人群带状疱疹新发病例数从2015年的250万例增至2021年的390万例，复合年增长率为7.8%；预期到2025年增加至490万例。

但是中国50岁及以上人群的带状疱疹接种率依然非常之低，2020年的疫苗接种率仅0.04%。

随着公众对带状疱疹的认识不断提高以及可用的带状疱疹疫苗数量的增加，预计中国的带状疱疹疫苗市场会显著增长，预计从2021年至2025年按103.8%的复合年增长率增长至2025年的108亿元，并至2030年增长至281亿元。

2015年至2030年中国带状疱疹疫苗市场

截至目前，全球共有四款带状疱疹疫苗上市，分别为默克的Zostavax、葛兰素史克的Shingrix、SK的SkyZoster及百克生物的感维。其中，SkyZoster在韩国销售且其市场份额占全球带状疱疹市场约1.0%；Zostavax是减毒活疫苗，由于预防的有效性低且市场竞争力疲弱，已在美国停产。

按销售收益计，2021年，Shingrix占近99%的全球市场份额。不过这一现状在中国随着百克生物带状疱疹减毒活疫苗的上市而打破。

今年1月，备受关注的百克生物的带状疱疹减毒活疫苗获批上市，成为首款国产带状疱疹疫苗。不过可惜的是，如此重磅的疫苗获批并未为百克生物带来估值溢价，原因可能是市场普遍不看好减毒活疫苗的前景，另外就是后续竞品很快就要来了。

据统计，目前国内共有四款带状疱疹疫苗在研，除了绿竹生物外，还包括上海生物制品所的减毒活疫苗（临床II期）、中慧元通/上海怡道的重组疫苗(CHO)（I/II期）、迈科康生物的重组疫苗(CHO)（I期）。

此前，万泰生物战略性地放弃研发其减毒活带状疱疹疫苗，因为II期临床试验结果表明其保护效果不及Shingrix。

更有竞争力的在研产品中，瑞科生物的新佐剂重组带状疱疹疫苗REC610的临床试验申请已获得菲律宾批准，将与葛兰素史克Shingrix进行头对头的临床研究；嘉晨西海的RNA带状疱疹疫苗JCXH-105已在美国启动I期；沃森生物已在开展带状疱疹mRNA疫苗研究，可看作第三代带状疱疹疫苗。

国内在研带状疱疹疫苗情况

结语

整体来看，绿竹生物的这款带状疱疹疫苗在国内进度较快，且质量很好，竞争力极强。与Shingrix头对头的比较，对未来打开国际市场也及其重要。带状疱疹疫苗市场虽然是个广阔的市场，但如果深究之下，这个市场其实是个存量市场。谁能取得先发优势，谁就能笑到最后。所以，带状疱疹疫苗是场与时间的竞赛。后续发展如何，药渡还将持续关注。

参考资料

1.绿竹生物招股书

2.《绿竹生物公布头对头研究数据，首秀新型带状疱疹疫苗非凡实力》，格隆汇，2023-2-16