青春期生长障碍的管理：GH、GnRHa和芳香化酶抑制剂

编译：陈康教授

身材本身并非疾病，但可以是某些疾病的表现，但有些人在排除各种疾病之后仍然身材（尤其是预期终身高）不能满意，这种情况就需要医患共同决策。临床上一个极端的例子就是，正在经历青春期以及生长潜能不足的患儿，当预期终身高不能满意时，该如何评估以决定是否进行治疗以及如何进行治疗。无论如何选择，知情同意下的医患共同决策始终非常重要。

显著生长迟缓的青春期儿童代表着相当大的治疗挑战。在生长激素(GH)缺乏，以及无可识别病理疾病(特发性身材矮小)的患者中，使用GH的效果受到性激素导致的骨龄加速这一自身节奏的显著阻碍，这限制了生长的时间窗。雌激素主要调节女性和男性的骨骺融合。在青春期，GH的生成率和生长速度都增加一倍以上，而高剂量使用GH已显示出呈剂量依赖性的线性生长增加，但也会超生理性地升高胰岛素样生长因子I的浓度，并增加治疗成本。促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)可抑制生理性青春期，当与GH联合使用时，可显著增加男性和女性的身高潜力，同时在发育的关键时期使青少年维持暂时的性腺功能减退。芳香酶抑制剂(Ais/ Aromatase inhibitors)阻断雄激素向雌激素的转化，减缓生长板融合，同时并不阻碍男性的正常男性化，并通过雄激素受体对生长板的作用刺激纵向骨生长。本文回顾青春期生长的生理学，雌激素和雄激素对骨骺的作用，以及GH单独使用、GH与GnRHa联合使用，以及GH与AIs联合使用的治疗效果。会涉及强效口服AIs的药理学及其在儿童中的疗效和安全性方面的关键工作。限时使用AIs是促进青春期男性生长的可行替代方案，尤其是与GH联合使用。在青春期使用靶向促生长治疗时，必须考虑性激素对生长板融合的影响，治疗应个体化。

临床综述 l 2023

青春期生长障碍的管理

GH、GnRHa和芳香化酶抑制剂

Endocrine Reviews, 2023, , 1–13

（全）

编译/陈康

基本要点

在青春期的儿童中开始使用生长激素(GH)等促进生长的治疗，大大限制了儿童的生长时间

即使在男性中，雌激素也是骨骺融合的主要调节激素

非芳香化雄激素直接刺激纵向骨生长

高剂量的GH，以及使用促性腺激素释放激素类似物联合GH，均可促进男孩和女孩在青春期的高生长；高成本和生理性青春期抑制会妨碍其使用

芳香酶抑制剂阻断雌激素并增加睾酮的产生，减缓生长板融合，同时促进男性的生长和瘦体重增加

在过去20年中，已积累大量关于在男性儿童中使用芳香化酶抑制剂的安全性和疗效的数据，在作为单一治疗使用时，身高潜力增加了约4-5 cm，在与GH联合使用至少2年时，身高潜力增加9cm

芳香酶抑制剂是促进青春期矮身材男性的重点考虑之一，尤其是与GH联合使用时

青春期生长生理学

在正常生理学中，青春期的开始是由促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲发生器(“gonadostat/下丘脑性腺调节中枢”)和下丘脑肽(包括GnRH、kisspeptin及其同源受体GPR54) 的活性增加【LancetDiabetes Endocrinol. 2016;4(3):254-264；JNeuroendocrinol. 2008;20(6):727-731】。青春期的开始也是makorin(一种下丘脑性腺调节中枢抑制因子)张力降低的结果；makorin基因突变引起性早熟【N Engl J Med. 2013;368:2467-2475】。促性腺激素释放激素的激活又会增加黄体生成素/卵泡刺激素的脉冲性，从夜间脉冲的较高幅度开始，导致性腺类固醇增加。这导致了首个青春期的变化，女孩的乳腺发育和男孩的睾丸增大。性腺类固醇的增加反过来又导致生长激素(GH)从生长激素细胞中的产生量显著增加。GH结合并激活GH受体，会引起一系列复杂的事件，，包括Jak/STAT激酶的细胞内磷酸化，而导致胰岛素样生长因子(IGF)-I的产生。新型肽的下游相互作用进一步影响线性生长。妊娠相关血浆蛋白A2，可将IGF-I从其结合蛋白中分离出来，并影响GH敏感组织(包括骨)的游离IGF-I生物利用度【EMBO Mol Med. 2016;8(4):363-374；Mol Cell Endocrinol. 2020;518:110967】。C型利钠肽和利钠肽受体2是软骨内骨化的强效刺激物；其表达降低导致严重的侏儒症【Endocr J. 2010; 57(8):659-666；N Engl J Med. 2019;381(1):25-35】。

在人类青春期，生长激素的产生速率增加了一倍以上【J Clin Endocrinol Metab. 1989;69(3):563-570】；随后IGF-I型增加。与性类固醇和胰岛素(在此期间在生理上也增加)一起，这些激素产生“合成代谢混合效应/ anabolic cocktail”，导致快速线性生长、肌肉质量增加、骨质量累积增加，并使儿童从青春期前的小身材转变为具有生殖成熟的完全成熟的个体。峰值身高速度与GH峰值产出一致【J ClinEndocrinol Metab. 1989;69(3):563-570】，并且在青春期结束时在两种性别中观察到的生长减速对应于该时期特征的GH产生速率(和IGF-I)的降低(图1)。尽管女性的线性生长和成人身高实际上在14.5-15岁时完成，男性在16.5-17岁时完成，但身体变化仍在继续，肌肉质量和力量以及峰值骨量直到女性的20-25岁左右和男性25岁-30岁左右才完全达到【Endocr Rev. 2005;26(1):114-146】。

图1 直方图显示了在所有5个青春期阶段和年轻成年期7-27岁正常身材男性中每20分钟测得24小时血样的GH生成率。叠加了北美男性的第50百分位数生长速度曲线。

Endocr Rev. 2005;26(1):114-146

箭头表示性激素的双重影响，取决于时间；左(+)箭头表示青春期雌激素增强生长激素产生的积极作用；右(–)箭头表示持续雌激素暴露对生长的负面影响，最终在青春期结束时融合骨骺生长板。雌激素对骨骺的这些生理作用是通过激活雌激素受体α(ERα)介导的。

男性大鼠给予睾酮，女性大鼠给予雌激素，可显著增加儿童生长激素的产生【J Clin Endocrinol Metab. 1989;69(3):563-570；J Clin Endocrinol Metab. 1986;62(1):159-164；J Clin Endocrinol Metab. 1987;64(3):596-601】。这些对GH的影响在男孩中被他莫昔芬阻断，他莫昔芬是一种雌激素受体阻断剂【J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(2):513-518】，给予非芳香化雄激素氧雄龙（oxandrolone），没有导致GH产生的可检测的增加【J ClinEndocrinol Metab. 1986;62(1):159-164】。非芳香化雄激素刺激线性生长【J ClinEndocrinol Metab. 2006;91(4):1284-1287；Horm ResPaediatr. 2014;81(5):289-297】，可能通过雄激素受体调节肥大区分化和软骨细胞增殖，由此发挥骨骺生长板的合成代谢作用【J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1376-1385；Endocrine 2001;16(1):1-6；Horm Res.2005;64(4):157-165】。

雌激素与骨骺融合

性类固醇对生长有双重作用，在青春期刺激快速生长和增加GH产生，但也主要负责男性和女性中生长板的融合(图1)。两个现在是经典的男性过度生长病例极大地拓展了对人类骨骺融合过程的理解。

一个由史密斯等报告一名成年男性，204 cm高，完全男性化，28岁时仍在生长，骨龄为15岁；基因测序显示雌激素受体(ER)外显子2出现纯合突变，导致雌激素不敏感【N Engl J Med. 1994;331:1056-1061】。

另一个为Morishima等报告了一名身高也为204 cm的24岁男性，骨龄为14岁，CYP19芳香酶基因外显子IX纯合突变，导致严重芳香酶缺乏。因此，雌激素不敏感和雌激素缺乏均导致男性骨骺融合延迟和身高明显偏高【J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:3689-3698】。

雌激素对骨骼有直接和间接的影响，增加骨保护素/ osteoprotegerin的表达，减少核κB配体的受体激活剂和肿瘤坏死因子α，从而抑制骨吸收【Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4023-4037】。雌激素诱导前体细胞向成骨细胞谱系的承诺并阻止破骨细胞的凋亡【Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4023-4037；HormRes. 2005;64(4):157-165】。ERα是骨中含量最多的ER【Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4023-4037】。ERs的信号通路复杂，有的为配体依赖性，有的为配体非依赖性，后者受循环生长因子的影响。然而，雌激素似乎在生长板(静息区、增殖区和肥大区)的软骨内骨化中也起关键作用。例如，研究ERα敲除(KO)雌性小鼠胫骨近端的研究人员显示，与野生型相比，生长板高度增加，并且在KOs中延长了持续的纵向骨生长【Endocrinology2014;155(8):2892-2899】，类似于雌激素抵抗的人【N EnglJ Med. 1994;331:1056-1061】。ERα胶原特异性KOs也是如此【Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4023-4037】。在兔中，雌二醇通过经由软骨细胞的增殖衰竭促进生长板的衰老而加速生长板的融合【Endocrinology 2014;155(8):2892-2899】，雌激素减少静息区软骨细胞并增加结构衰老【Endocrinology 2014;155(8):2892-2899；HormRes. 2005;64(4):157-165】。雌激素给药导致芳香酶缺陷男性的骨骺闭合【Endocrinology2014;155(8):2892-2899】。总之，在实验动物和人类中进行的大量工作令人信服地表明，通过ERα介导的雌激素是男性和女性骨骺融合的主要调节因子。

青春期身材矮小

约87%的成人身高是在青春期开始前获得的，因此当使用促生长剂时，最好在性成熟阶段开始前进行。然而，儿科内分泌学家经常面临这样的两难境地:当第一次见到身高为–2 SDS或短于–2SDS的生长迟缓患者时(这种情况并不少见)，患者正处于青春期。一旦确定了正确的诊断，考虑使用促生长剂进行干预就变得具有挑战性，因为线性生长的时间窗也正在关闭。由此，在生长激素缺乏和特发性身材矮小的患者中，一些治疗选择需要考虑。

用于青春期生长迟缓的治疗方案

高剂量生长激素

美国FDA—批准的GH剂量用于GH缺乏症，剂量范围为0.2-0.3mg/kg/周，每日皮下注射；欧洲和澳大利亚使用的剂量较低。鉴于人类青春期的GH生成率是正常水平的两倍多，一个合乎逻辑的考虑是，高剂量的GH是否比低剂量的GH更能促进线性生长，并导致更高的成人身高。在20多年前进行的一项关键试验【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3653-3660】，比较了97例GH缺乏的矮身材儿童的线性生长反应，这些儿童至少接受过6个月的GH治疗，随机分配为每日常规剂量(0.3mg/kg/周)和高GH剂量(0.7mg/kg/周)；45例完成了36个月的治疗。36个月后，高剂量组的总生长量比常规剂量组多+4.6 cm，4年后多+5.7 cm。这些数据导致FDA批准青春期高剂量GH【Masternutropin AQ US product information_NDA 20522. Accessed April 2, 2022】。其他人也证实高剂量会导致更高的身高【BMC Endocr Disord 2015;15:84】;表明高度呈剂量依赖性增加。高剂量的副作用总体概况良好，但使用高剂量GH时，IGF-I中位浓度比正常水平高约40%【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3653-3660】。现在对将IGF-1浓度保持在正常范围内的必要性有了更深入的了解【J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(7):2480-2486】，这对于使用非常高的剂量是具有挑战性的。这种方法的成本也在很大程度上令人望而却步，因此这种策略虽然可行，但不应在青春期常规使用，而应仅考虑那些在青春期开始时生长最迟缓者【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3653-3660；Horm Res Paediatr 2016;86(6):361-397】。当使用较高的GH剂量时，IGF-I浓度应保持在+2SD以内。

用GnRH类似物抑制青春期加GH

为了促进青春期矮小儿童的生长，另一种方法是完全抑制青春期，同时与GH联合治疗。当儿童处于生理性青春期时，GnRHa联合GH已被用于在多种与线性生长不良相关的临床情况下促进生长。在21例GH缺乏的青春期男孩和女孩中，Mericq等比较了单独使用GH与使用GH联合GnRHa治疗3年的结果【J ClinEndocrinol Metab. 2000;85(2):569-573】。联合治疗导致预测身高增加12.3 cm，而单独使用GH治疗的预测身高增加3.3 cm，所获得的最终身高从两组的–4.0 SDS，改善至单独使用GH的–2.7 SDS，而联合治疗组的–1.3SDS。在小于胎龄出生的儿童以及SHOX单倍体充足性的患者中使用GH和GnRHa联合治疗观察到了相似结果【J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):328-332；J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(7):2969-2975；J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):4096-4105】。这种改善在性早熟和身高潜力差的人中也观察到【J Pediatr Endocrinol Metab. 2003;16(7):1005-1010；Horm Res Paediatr 2019;91(6):357-372】。抑制青春期同时生长激素治疗导致成人身高净增加5-10厘米(表1)。

表1 使用GH/GnRHa组合的儿童身高增加

简称:F:女性；GH，生长激素；GnRH，促性腺激素释放激素；M，男性；NA，不可用。

在儿童中使用GnRHa并不会对骨造成永久性害作用【Endocr Dev. 2005;8:94-125；ExpRev Endocrinol Metab. 2019; 14(2), 123-130】。在性早熟女孩中，骨矿物质密度Z评分在治疗期间可降低，但在治疗中止后可恢复骨矿物质密度【Exp Rev Endocrinol Metab. 2019; 14(2), 123-130】。但是，不鼓励在正常青春期使用GnRHa作为单一治疗，因为它可能对骨矿化产生负面影响【N Engl J Med. 2003;348(10):908-17】，然而与GH的在一定时限内的联合治疗似乎对骨没有有害作用【J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(4):1402-1408；Eur J Endocrinol. 2004;151:S47-S54】。这种在儿童处于青春期时增加成人身高的方法需要至少2年的综合治疗。

然而，抑制生理性青春期时序会使青春期儿童在发育的关键时期出现性腺功能减退。在这种情况下，与同龄人相比，孩子相对较矮（更矮），而且也会相对性幼稚；后者可能对一些儿童产生心理影响。关于GnRHa对情绪和行为影响的大部分数据来自其在性早熟中的应用，关于性早熟的影响及其治疗对心理社会指标的影响，已有研究显示出相互矛盾的结果。一些研究将GnRHa的使用与抑郁症、自杀念头、行为问题和生活质量(QoL)较差的发生率联系起来，这些发生率高于青春期正常的女孩【Ann Pediatr Endocrinol Metab 2016;21(3):155-160；Health Qual Life Outcomes 2021;19(1):171；J Pediatr Endocrinol Metab. 2017;30(6):657-662；Asian J Psychiatr 2021;58:102617；Cur Med Res Opin. 2020; 36(3):411-418；Horm Res. 2005;64(2):77-87】。但另一些研究没有类似发现，与健康对照组相比，性早熟儿童的自我形象、自尊或行为问题没有任何差异【Exp Rev Endocrinol Metab. 2019; 14(2), 123-130；Front Psychol. 2016;7:1053；EndocrDev. 2016;29:230-239】，而关于GnRHa治疗性早熟的心理获益证据是不确定的【Horm Res Paediatr 2019;91(6):357-372】。然而，当与GH联合使用GnRHa抑制正常时序青春期时，似乎对心理社会功能没有不利影响【Acta Paediatr. 2001;90(9):965-971；J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):3931-3938】。这方面需要更多的研究。

之前的一些研究已经表明，在健康的正常性腺轴功能的年轻男性中，用GnRHa抑制GnRH轴甚至仅10周就会导致显著的分解代谢效应，抑制全身蛋白质合成，增加脂肪和增加尿钙损失【J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(6): 1886-1892；J Bone Miner Res. 1999;14(4):577-582】。因此，需要与这些年轻患者及其家人公开、前瞻性地讨论风险/获益评估以及所涉及的推迟青春期发育问题。

芳香酶抑制剂

儿童骨骺融合的过程由雌激素驱动。对于一个严重缩短的青春期儿童，有比完全抑制青春期的更具选择性的方法吗？芳香酶P450(雌激素合成酶)，位于15号染色体上的CYP19基因产物，催化C19雄激素类固醇(睾酮和雄烯二酮)转化为雌激素(雌二醇和雌酮)。在多种组织中表达，包括卵巢、脂肪组织、肝脏、肌肉、骨、合体滋养细胞和乳腺肿瘤。强效口服第三代芳香酶抑制剂(Ais/ aromatase inhibitors)经FDA批准用于绝经后转移性乳腺癌妇女【J Steroid Biochem Mol Biol. 2011;125(1-2):13-22】。

(A)药物。

阿那曲唑(1 mg)、来曲唑(2.5mg)和依西美坦(exemestane ，25 mg)均可实现强效组织芳香酶阻断，分别为96.7%、> 99.1%和97.9%【Br J Cancer. 1996;74:1286-1291；J Clin Oncol. 2002;20:751-757；Clin CancerRes. 1998;4(9):2089-2093；Ann Oncol. 2011;22(3):503-514】。阿那曲唑和来曲唑是可逆的芳香酶阻断剂，主要通过肝脏代谢，可在不考虑食物的情况下口服给药。依西美坦是雄烯二酮的甾体竞争性类似物，可导致组织芳香酶不可逆阻断，吸收受脂肪含量影响，因此必须与食物同服。研究显示，年轻男性的药代动力学和药效学与绝经后女性相当，给药后1小时达到峰值浓度【J ClinEndocrinol Metab. 2009;94(8):2975-2978；J ClinEndocrinol Metab. 2003;88(12):5951-5956】。有研究使用亮氨酸的稳定同位素，直接比较健康的正常生育年龄年轻男性中完全GnRH轴抑制与选择性雌激素阻断的影响。数据显示，在GnRH抑制作用下，全身蛋白质合成率大幅下降，脂肪增加，而当仅抑制雌激素时，在这些指标中未检测到显著差异，表明仅抑制雌激素至少在实验窗口期间无分解代谢作用【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2370-2377】。

(B)对线性增长的影响。

在体格发育迟缓、生长激素缺乏、特发性身材矮小和其他情况下，AI已被用作单一治疗或与生长激素联合用于促进男孩的线性生长。此处讨论并总结了进行的前瞻性试验(表2)。

表2 在男性中使用芳香酶抑制剂促进生长的研究

简称:AI，芳香酶抑制剂；CDC，疾病控制中心；CDGM，体质延缓生长成熟；FMPP，家族性男性局限性早熟；GH，生长激素；HT，高度；LT，来曲唑；PL，安慰剂；RCT，随机临床试验；

在被描述为具有“体质性生长延迟”的受试者中，Wickman等用睾酮和来曲唑(2.5 mg)或安慰剂治疗23名男孩12个月【Lancet 2001;357(9270):1743-1748】。接受睾酮/来曲唑治疗的患者在18个月内的骨龄加速推进+0.9骨龄年数显著低于睾酮/安慰剂组的+1.7骨龄年数。这导致使用AI预测的成人身高增加+5.1 cm，而安慰剂在第18个月时预测身高无变化。这些研究者进一步报告他们在31例9-14.5岁特发性身材矮小(ISS)男孩中使用来曲唑(2.5 mg)与安慰剂的对比经验。相对于安慰剂组，在接受来曲唑单药治疗的患者骨龄加速显著减慢，为+1.24岁 vs. +2.05岁，导致AI组在治疗2年时的预测成人身高增加+5.9 cm，而安慰剂组无变化【Front Endocrinol. 2019; 10:1-6】。研究入组有27/31的青春期前男孩在【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12): 6396-6402】。对其中20名男孩的长期随访显示，使用来曲唑作为单一治疗的组之间的成人身高没有差异【Front Endocrinol. 2019; 10:1-6】。这些男孩中的大多数在2年治疗结束时仍处于青春期前，骨龄约为10年，表明作为单一治疗的AI给药对于促进青春期前的生长是无用的。

在一项随机对照试验中，52例处于完全青春期且接受GH治疗至少6个月的GH缺乏症(平均年龄14.1±0.1岁)非常矮身材男孩(身高SDS–2.3)中使用AIs联合GH治疗【J ClinEndocrinol Metab. 2008;93(3):823-831】。男孩被随机分配继续生长激素+阿那曲唑或生长激素+安慰剂，最长3年，或至其完成生长。阿那曲唑组与安慰剂组治疗2年后骨龄进展分别为+1.8和+2.7岁 ，治疗3年后分别为+2.5和+4.1岁。在每个相同时间点，GH/阿那曲唑组24个月后和36个月后的预测成人身高净增加量分别为+4.5 cm和+6.7 cm，而GH/安慰剂组为+1.0 cm。安全性特征非常好(见下文)。

随后对一组76例ISS(身高SDS–2.3±0.0 SDS)男孩进行了研究，这些男孩处于青春期，平均睾酮223±22ng/dL(7.74±0.76 nmol/L)，但按骨龄计具有残余身高潜能【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】。将受试者随机分配至AI单药(阿那曲唑1 mg或来曲唑2.5 mg)、GH单药(0.3mg/kg/周，每日皮下给药)或AI/GH联合用药至少24个月。第24个月时有残余身高潜力的患者再继续治疗12个月(共36个月)；在停用研究药物后，对患者再随访12个月，以评估其近似成人身高。AI单独给药或与GH联合给药24个月后，骨龄加速节奏明显减慢，净身高增加量与基线相比分别为+14.0±0.8、+17.1±0.9和+18.9±0.8cm(图2A)，AI、GH、AI/GH后身高SDS分别改善至–1.73±0.12、–1.43±0.14和–1.25±0.12(图2B)。这与根据疾病控制中心数据得出的14-16岁身高SDS为–2.0的青春期男孩的平均身高增加+10.2±0.8cm的预期净增加量相比是有优势的【Centers for Disease Control and Prevention. National Center forGrowth Statistics. CDC Growth charts. Z-score data tables. Accessed April 2,2022】。接受36个月治疗的患者生长更快。在接近终末高度时，组内高度自基线的绝对变化具有高度显著性:AI组+18.2±1.6cm；GH组+20.6±1.5cm；AI/GH联合组+22.5±1.4cm，而同期SDS为-2.0的男生预期身高增加量为+13.0cm【J Clin Endocrinol Metab.2016;101(12):4984-4993】。因此，当接受治疗的重度ISS男孩也处于青春期时，接受AI、GH或AI/GH治疗2年，身高增加量分别约为4 cm、7 cm和9 cm，近似终身高增加量分别为5.2 cm、7.6 cm和9.5cm(图3)。使用AI单药治疗时，IGF-I浓度没有显著增加，而使用GH和GH/AI联合治疗时，其增加与预期相同【【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】】。

图2 (A)在接受AIs、GH和AI/GH治疗的组中，24个月内绝对身高增加量的变化(P

图2(B)相同组中平均(SE)身高SDS(上图)在24个月内的变化。* P

【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】

图3 同三组身高净增加量(cm)：AI，GH，AI/GH(* P =0.01)；* *；AI和AI/GH组之间的P = .002)。在最右边的条形图中显示了SDS-2.0身高的同龄年轻男性的平均身高和身高净增加量，以供比较(疾病控制中心数据)。

J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993

在上述研究中，受试者在研究开始时的骨龄

14.5年的男孩中使用AIs进行了探索，这些男孩由临床医生治疗单独接受GH(平均治疗时间为11.5个月)或GH/阿那曲唑联合(平均19个月)治疗。作者报告，与历史对照相比，身高增益分别为GH组+4.1cm和阿那曲唑/GH联合用药组+8.4 cm的【Int JPediatr Endocrinol 2015;2015:4】。

对27例仅接受AI治疗的青春期男孩进行的回顾性图表审查报告，21个月后身高预测无增加【JPediatr Endocrinol Metab. 2014;27(7-8):725-730】;然而，这不是一个随机的前瞻性试验，且患者并不特别矮(身高SDS-1.1)，并且没有针对儿童的具体诊断。，另一方面，Miller等在回顾性、观察性数据库(答案程序)中调查了临床试验范围外AIs的“现实世界”使用情况【Int JPed Endocrinol. 2020;19:1-6】。他们报告142例未接受GH治疗的青春期矮男孩的身高结果(115名GH缺乏，27名ISS)，GH缺乏/ISS组中身高分别为–2.0/–2.2 SDS。采用AI/GH联合治疗2年后，GH缺陷组和ISS组的身高结果分别为–0.40/–0.65 SDS。在该治疗窗口期，安全性特征非常好。

另一个使用AIs作为单一治疗的模型是在对91名具有生长和青春期体质延迟(12.6-14.6岁)的男孩进行的临床试验中报告的，其中受试者被随机分配接受来曲唑、氧雄龙（oxandrolone）或安慰剂治疗2年【HormRes Paediatr 2010;74:428-435】。观察到预测成人身高增加分别为来曲唑组+6.1 cm、氧雄龙组+1.9cm和安慰剂组+1.4 cm的。

值得注意的是，在病理性生长障碍中，基于X光数据的预测成人身高不一定与实际成人身高相关，因此在使用骨龄数据时应小心谨慎，因为这可推测给定患者可能维持或可能不能维持正常生长【Front Endocrinol. 2021;12:812196；Endocr Connect 2020; 9(5):370-378】。

(C)对骨骼的影响。

雌激素阻断如果延长，会对骨矿化产生负面影响。发现雌激素缺乏和雌激素不敏感男性有严重的骨量减少/骨质疏松症【N EnglJ Med. 1994;331:1056-1061；J Clin Endocrinol Metab.1995;80:3689-3698】;然而，这些男性患有终身先天性雌激素缺乏症，这种情况不能与上述有时限的阻断直接比较。接受来曲唑单药治疗的ISS男孩在治疗期间骨吸收标记物减少，表明AI单独使用时可能通过雄激素介导效应抑制骨转换【Horm Res. 2009;71:290】。这些儿童中的一些在2年后进行了脊柱磁共振成像，接受来曲唑治疗的儿童最初报告有多种椎骨不规则性【J Bone Miner Res. 2010;25(7):1536-1543】;然而，长期随访数据显示，来曲唑组和安慰剂组中椎骨异常受试者的频率相同【Front Endocrinol. 2019; 10:1-6】。在对患有ISS的男孩进行的随机对照研究中，通过双能X线吸收测量法(DEXA)仔细和前瞻性地评估了骨矿物质密度累积，包括侧脊柱，以评估骨形态、椎间盘间隙变窄、楔性变、压迫和总体椎骨不规则性。骨问卷用于评估基线时和2年内每年的骨痛。校正身高后，3组腰椎骨矿物质密度(反映小梁骨)在24个月内保持在正常范围内，但单独AI组的SDS在3组中最低(–1.06 SDS)；校正的全身骨矿物质密度(主要反映皮质骨)最初较低，但在3组中也保持恒定【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】。数据显示AI、GH和AI/GH组在椎骨发现方面的结果相当，其中一些出现在基线，一些随着治疗的进展不再检测到。这些异常的程度确实非常轻微，与矮身材青少年中常见的异常相似【Evid Based Spine Care J 2014;5(2):95-100；Pediatr Radiol. 2015;45(4):593-605】。3年后，AI、GH或联合治疗组的骨折发生率相同【J ClinEndocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】。总之，数据显示，在生理性青春期男性中使用2-3年后，对骨骼健康似乎没有负面影响。然而，这些研究人员认为，在决定是否对青春期青少年进行AI治疗之前，进行腰椎DEXA扫描以评估是否存在骨量减少是谨慎的。这也允许对长期存在任何有意义的骨矿化缺陷的患者进行仔细的前瞻性随访。

(D)对认知和生活质量的影响。

关于雌激素抑制对男孩认知功能影响的数据有限。完成研究者在接受来曲唑与安慰剂治疗2年的ISS男孩中进行了唯一报告的相应年龄认知测试研究，未观察到组间可检测到的认知表现IQ差异【Eur J Endocrinol. 2010;163(14):9-155】。

身材矮小青年的QoL（TheQoL in Short Stature Youth）是由Bullinger等开发并验证的对患者和父母/看护人进行的问卷调查【HealthQual Life Outcomes 2013;11(1):76】，用于评估严重身材矮小儿童的身体、社会、情感领域和总分。所有76例受试者及其父母/看护人均在为期2年的青春期男孩ISS对照研究中完成了本调查【Horm Res Paediatr 2019;1:12】。从患者的角度来看，在GH单独治疗组和AI/GH组的所有领域中，生活质量测量值均有可检测到的改善，但在仅使用AI的领域中没有，而所有3个治疗组的父母/看护人报告2年后所有领域均有改善【Horm Res Paediatr 2019;1:12】。

(E)对生育力和精子的影响。

据报道，先天性雌激素缺乏症的男性生育能力下降，精子活力降低【N Engl J Med. 1994;331:1056-1061】，并且ERα被破坏的雄性和雌性小鼠都不能生育【Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(23):11162-11166】。但是，在一定时限内的芳香化酶阻断对男性有不同的作用【Developmental and Reproductive Toxicology: A PracticalApproach, 2nd ed. 2006;263-328】。已在之前接受长达3年GH(安慰剂或阿那曲唑)治疗的年轻男性中研究了AIs对精子生成和能动性的影响。与既往接受GH/安慰剂治疗的患者以及与健康年龄匹配的对照组相比，在治疗停止后至少2年，精子计数或能动性无差异【Fertil Steril. 2005;84:239–42】。芳香酶阻断导致雌二醇下降，睾酮浓度显著升高(约50%)，但仍大部分在正常范围内【J ClinEndocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993；J ClinEndocrinol Metab. 2008;93(3):823-831】。Shoshany等报告在86例少精子性腺功能减退男性中使用阿那曲唑与睾酮/雌二醇比率改善有关，25%显示精子生成改善【Fertil Steril. 2017;107:589-594】。超重/肥胖的低生育力男性使用阿那曲唑后睾酮水平升高，精子生成改善，其中46%生育【J Urol2018;199(4s):e89-e90】。通过增加促性腺激素，AI已用于治疗不同病因的不孕不育男性，取得了一些令人鼓舞的结果【Fertil Steril. 2017;107:589-594；J Urol 2018;199(4s):e89-e90；Fertil Steril. 2012;90:1359-1362；Fer Steril. 2013;100(4):970-974；JBRAAssisted Reproduction 2016;20(2):82-88；Eur J Obst GynRep Biol. 2014;173:119-122】。

(F)对身体成分的影响。

有一个共同的观察结果，即使用含有或不含GH的AIs的青春期男孩的肌肉组织总体增加。尽管缺乏关于其运动增强作用的确切数据，但AI和生长激素均被视为“增强机能性质（ergogenic）”，并被世界反兴奋剂机构禁止用于体育比赛【World anti-doping code international standardprohibited list. Accessed April 2,2022】。AIs导致男性的瘦体重累积量出现可量化的增加。当给予青春期男孩24个月时【J ClinEndocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】，尽管基线时的游离脂肪量相当，但与单独AI(+11.3kg)相比，联合AI/GH (+15.2 kg)治疗组的瘦体重净增加量显著高于单独AI(+11.8kg)治疗组。这些效应在很大程度上受到年轻患者的欢迎，他们中的大多数人个头小，治疗前肌肉组织不良。

(G)AI的其他安全考虑。

如上所述，所有3种可用药物的组织芳香酶阻断程度都很强(> 95%)，然而来曲唑明显比阿那曲唑和exemestane更有效，组织抑制> 99%【AnnOncol. 2011;22(3):503-514；Clin Cancer Res.1998;4(9):2089-2093；J Clin Oncol. 2002;20:751-757】。临床中，这种效力上的差异并未转化为患有乳腺癌的妇女中疾病存活率的差异【Ann Oncol. 2011;22(3):503-514】。在男孩中，来曲唑可引起睾酮的超生理升高【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12): 6396-6402】，来曲唑比阿那曲唑引起睾酮上升高25%【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】。虽然大多数值仍在正常范围内，但来曲唑更常导致睾酮的超生理浓度。鉴于阿那曲唑在用于促进生长(尤其是与GH联用)时具有很强的阳性结果，这些研究者倾向于在临床上使用阿那曲唑，并有条件时在治疗期间监测睾酮和雌二醇的液相色谱质谱分析(LCMSMS)浓度。

除上述B至F项外，参与机构审查委员会批准的临床试验的儿童不良事件被仔细记录。最常见的是肌肉骨骼疾病(运动期间骨折或韧带损伤)，与对照组或比较组相似，无因果关系。在所用的2-3年时间窗内，血浆脂质、肝功能测试、一般化学物质和血细胞计数未被AIs负面改变【Eur J of Endocrinol. 2006;155:453-460；J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12): 6396-6402；J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):823-831；J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】。在男性中，AIs不会对胰岛素敏感性产生不利影响，随着瘦体重的增加，观察到了对胰岛素敏感性的积极影响。尽管未按比例量化，但使用AI导致的睾酮升高可加重痤疮，可通过局部治疗，且通常不会导致停药。在对52例和76例男孩进行的长达3年的随访试验中【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):823-831】，没有因使用AIs导致的严重不良事件。

其他限制青春期发育的情况

家族性男性限制性（仅男性）性早熟（Familial male-limitedprecocious puberty），也称为睾酮毒症（testotoxicosis），是一种罕见的性早熟形式，原因是基因突变导致非依赖于促性腺激素的黄体生成素受体组成型激活。这些男孩诊断时年龄通常在4-6岁之间，具有显著男性化和青春期睾酮浓度，快速线性生长，且在相应年龄中身材高大，骨骼成熟显著提前，未治疗者会导致成人身高显著矮小。Leschek等报告了美国国立卫生研究院使用早期合成的弱芳香酶抑制剂(testolactone)治疗其中28名男孩的经验，平均年龄4.9±1.5岁，骨龄9.7±3.5岁，后来转而使用阿那曲唑以及弱雄激素阻断剂螺内酯。平均治疗时间为7.3年，最终达到正常成人身高，173.6±6.8cm；–0.4DS【J Pediatr. 2017;190:229-235】。AI引起的骨骼成熟明显减慢和非芳香化雄激素引起的生长增加是这种反应的主要原因。目前，阿那曲唑和比卡鲁胺(bicalutamide，一种更有效的雄激素受体阻滞剂)可成功用于这种情况【J Ped Endo Metab. 2010;23(10);999-1009】。家族性男性限制性性早熟，代表了迄今为止男孩为促进生长而持续暴露于AIs的最长时间。安全性概况非常好。

据报告，AI可用于各种各样的疾病，包括晚期骨龄、身高潜力差或性腺功能减退。在肾上腺增生中，据报告阿那曲唑在使用5年后会减慢骨龄成熟【ClinEndocrinol. 2019;91(1):124-130】。另外，这组儿童的年龄在3.2至13.9岁之间，在起始AI单一治疗时均没有出现性腺青春期【ClinEndocrinol. 2019;91(1):124-130】，强调了肾上腺雄激素芳构化在促进骨龄方面的影响。Exemestane用于一例报告有骨龄提前7岁的肾上腺增生的病例，据报告可增高身高潜能【Horm Res Paediatr 2020;92(3):209-213】。在12例重度肥胖性腺功能减退男性的小组中，据报告每周使用一次来曲唑可将血清睾酮升高至正常范围【Eur J Endocrinol. 2008;158(5):741-747】。虽然令人鼓舞，但这些数据有限，在对这些疾病做出明确建议之前，需要对更大的患者群体进行更多研究。

女孩使用AI会有什么情况发生？

使用AI促进生理性青春期女性的生长受到限制。与青春期男孩相反，在青春期男孩中，抑制雌激素减缓骨成熟并促进生长，但仍允许继续男性化，阻断青春期女孩的雌激素产生将导致完全抑制青春期的变化，对骨成熟和骨密度有未知的影响。应用后，睾酮和雄烯二酮的预期增加在理论上可能导致轻度多毛症和痤疮。通过在AIs中观察到的促性腺激素增加，还有一个理论上的问题，即卵巢囊肿形成增加，这是绝经前乳腺癌妇女未使用此类化合物的主要原因。然而，由AIs引起的促性腺激素升高使其成为诱导女性排卵的实用治疗方法【J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):760-771；J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5):1838-1844】。AIs(阿那曲唑和来曲唑)已用于McCune Albright综合征，这是一种可伴有促性腺激素非依赖性性早熟的疾病，由激活刺激G蛋白α亚单位的体细胞突变引起。这些女孩有复发性卵巢囊肿和高卵巢雌激素生成。使用AIs控制疾病的结果喜忧参半，在一项对28例患有McCune Albright综合征的女孩进行的为期1年的前瞻性试验中，阿那曲唑被认为对阻止卵巢囊肿形成和骨龄进展无效【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2751-2754】，而对患有这种疾病的28名女孩使用来曲唑长达6年时对其反应的回顾性分析发现其在降低骨成熟和增加成人身高潜力方面非常有效【Eur J Endocrinol. 2016;175:477-483】。这些差异可能与研究类型(前瞻性随机与回顾性)、所用AI的相对效力(阿那曲唑与来曲唑)以及这种情况下临床病程的显著异质性有关。

Papadimitriou等研究40例年龄在7.5-9岁之间、骨龄提前1.8岁的具有早期中枢性青春期的女孩【JEndocrinol Invest. 2016;39(4):439-446】。女孩被随机分配每月单独使用亮丙瑞林或与阿那曲唑一起使用，为期2年或直至10岁。他们报告了联合治疗+1.21±0.45 SDS(7.51cm)与单独使用亮丙瑞林+0.31±0.37 SDS(1.92cm)的24个月时的预测成人身高增加量。其基本原理是不仅更好地抑制性腺雌激素，而且更好地抑制肾上腺前体产生的外周雌激素。他们报告无男性化，安全性良好。然而，未评估卵巢形态。需要在该患者人群中进行更多研究。

实践考虑因素:重点事项

在非常矮的女孩和非常矮的男孩中，青春期状态和骨骼成熟的评估成为决定如何最好地促进生长的关键因素。

首先，应就治疗选择与家属和患者进行全面评估和讨论。在女孩中，使用GnRHa抑制生理性时序青春期可与GH一起考虑。这些可以同时起始，也可以先后起始。不仅需要监测线性生长本身，还需要监测骨龄加速的速度，在联合治疗期间每隔6个月重复检测骨龄。

在青春期矮身材男孩中，有中心已经有使用芳香酶抑制剂促进线性生长的经验超过20年，并在详细、良好的对照的研究中研究了药理学、代谢效应和线性生长效应。已在儿童中仔细研究了AIs对骨、线性生长、精子生成和QoL的影响，总体结果为阳性。血浆脂质和胰岛素敏感性均未因其使用而受到不利影响，但某些情况下痤疮可能恶化；根据经验，这并未成为其使用的障碍。总体而言，在处于青春期的严重身材矮小(身高SDS

12岁时，可能需强烈考虑使用AIs。更倾向将AI与生长激素结合使用，因为对促进线性增长具有最稳健的作用。对于骨龄显示出残余身高潜力的男孩，即

15岁的男孩，不使用。

有专家推荐的做法是在开始治疗前获取睾酮和雌二醇(LCMSMS)，以及骨龄和腰椎及全身DEXA值(后者包括身体成分评估)。如果腰椎Z评分低于–2.0 SDS，要么不使用AI，要么(如果使用)非常仔细地每年进行骨密度测定检查，以避免骨量减少的进一步恶化。

从目前的证据看，更倾向于使用阿那曲唑(每日1 mg)代替来曲唑，因为睾酮的升高没有升高那么严重，而组织芳香酶的抑制也已足够好，可以达到预期的减缓骨龄加速和增加身高潜力的目的。对于生理性青春期患者，通常使用AIs的时间不超过3年，因为这基于当前对这些患者的数据安全性程度。如果与GH联合治疗，还需监测IGF-I。

目前还不认可在性早熟或生理性青春期的其他方面正常的女孩中使用AIs促进线性生长；McCune Albright综合征女孩是一个例外。

AI药物目前包括阿那曲唑、来曲唑和exemestane，在本文所涉及的领域在说明书中是非标签的。但需要知晓，一些专业学会，如美国儿科学会的政策声明（the American Academy of Pediatrics Policy Statement）关于儿童用药的非标签使用方面，术语“非标签”并不意味着不当、非法、禁忌或研究性使用【Committee on Drugs Policy Statement. Off-label use ofdrugs in children. Pediatrics 2014;133(3):563-567】。没有特定年龄组或特定疾病标签不一定意味着药物使用不当，如果有强有力的临床疗效和安全性数据支持在儿童中使用药物，则已可证明使用药物是合理的。一些专家认为，在青春期年轻男性的生长障碍中，AIs就属于这种情况。但实际操作中，对于治疗方法的选择和利弊方面的知情同意，以及医患共同决策非常重要。未来需要研究来优化给药，并继续监测长期结局。

结论

青春期出现的生长迟缓儿童代表诊断和治疗的两难境地。最常见的病因，GH缺乏、以及如果排除所有其他病症的ISS，可使用GH进行治疗（各国家地区并未统一），但青春期发生的骨龄快速进展（快进展性青春期）限制了身高潜力和发育时间。这通常需要一种不同的策略，且本文承认所讨论的治疗方法并不是在所有国家和地区都能轻易获得。高剂量生长激素是可能的，但会增加相当多的费用，并可能会将IGF-1升高至超生理水平。一般认为，在可能的情况下尽量减少高剂量GH，并且必须仅保留给青春期起始时生长最迟缓者，并且仅在较低剂量未能达到预期生长结果并且对IGF-I进行非常仔细监测的情况下使用。在男孩和女孩中，经证明完全GnRH轴抑制与GH一起使用是一种积极的替代方法，但会使这些青少年在发育的关键时期出现性腺功能减退，这需要与患者和家人进行讨论。另一方面，在青春期中期才首次尝试使用促生长激素(如GH)者，如不考虑骨骺融合的节奏，很可能无法最大限度地发挥身高潜力。在身高潜力有限的青春期短的患者中可考虑GnRHa联合GH，尤其是在青春期女孩以及不能选择Ais男孩中。

在青春期男性中，选择性和强效抑制雌激素同时允许睾酮持续产生和作用以促进男性化的AI是另一种替代方案，因为其会减缓骨成熟并增加身高潜力。有选择的使用AI联合生长激素治疗2至3年，为治疗青春期男性GH缺乏和ISS提供了一种替代方法，且安全性极佳。同时，也观察到联合治疗后生活质量改善。在治疗期间应监测睾酮、IGF I和骨密度。阿那曲唑在避免睾酮过度升高方面优于来曲唑。生理性青春期的AIs治疗应限制在2-3年内。

最终，治疗生长迟缓儿童的最佳方法是在青春期开始前尽早转诊至儿科内分泌科，以便做出正确诊断并起始针对性干预。在迄今为止研究的所有青春期促生长治疗方案中——单独或联合使用GH、GnRHa和AIs，干预通常需要至少2年的治疗。虽然这些治疗为已青春期儿童的改善较为短暂的生长提供了希望和替代方案，但需要与家人讨论这些治疗方法和现实期望的详细讨论。